Bionieuws

Mens & Maatschappij

Spraakmakende (on)gewenste kindjes

Een aantal hoofdrolspelers verbeeld in het traditionele kersttafereel. Illustratie: Annemarie Roos

Kerst is een goed moment om bevallingen te herdenken die de wereld beter zouden maken. Wat is de blijde boodschap van de kribbe van Louise, Herman, Dolly en Lulu & Nana?

Midden in de nacht en in het open veld krijgen de herders bij Bethlehem in het jaar 0 de schrik van hun leven. Plotseling staat er een engel bij hen en zijn ze omgeven door stralend licht. De engel zegt: ‘Wees niet bang, want ik kom jullie goed nieuws brengen, dat het hele volk met grote vreugde zal vervullen: vandaag is in de stad van David voor jullie een redder geboren.’ De herders bezoeken het pasgeboren kind, in doeken gewikkeld in een voederbak, omdat er voor de ouders geen plaats was in de herberg. Het is – conform het evangelieverhaal – de door profeet Jesaja voorspelde Messias, die ‘met kennis de aarde vervult, zoals het water de bodem van de zee bedekt’.
Ook de geschiedenis van de biologie kent hoopvolle bevallingen die een grote schok door de wereld lieten gaan. Geboortes die voortkomen uit verworven kennis, een nieuwe stap in de wetenschapsontwikkeling markeren, maar niet altijd zijn onthaald als goed nieuws. Hoe zit het met de voorspelde zegeningen en onheil die bij de kribben van vier spraakmakende kindjes zijn rondgebazuind?

Van omstreden reageerbuisbaby tot niet meer weg te denken ivf-kindjesDe eerste ivf-baby Louise Brown in 1978 en 40 jaar later.

Louise - eerste ivf-baby - Oldham General Hospital bij Manchester - 25 juli 1978

‘Het is moeilijk om onder woorden te brengen wat haar geboorte voor mij betekende. Het was een routine-keizersnede, ja, maar met een betekenis die alles overtreft wat we eerder deden of later zouden bereiken’, zo omschrijft de Britse fysioloog en ivf-pionier sir Robert Edwards in 2001 in Nature Medicine de geboorte van ‘zijn’ eerste ivf-baby: Louise Brown. De geboorte markeert de eerste humane toepassing van in-vitro-fertilisatie.
Al sinds 1890 experimenteren embryologen met embryotransplantaties en ivf bij konijnen, maar pas in 1959 weet de Chinese dierfysioloog Min Chueh Chang ivf met succes bij deze soort toe te passen. Tien jaar later demonstreren Edwards en gynaecoloog Patrick Steptoe dat ook humane eicellen buiten het lichaam zijn te bevruchten. Het plan van Edwards en Steptoe om onvruchtbare echtparen met ivf aan nakomelingen te helpen, stuit aanvankelijk op veel weerstand. ‘Ethici veroordeelden ons en voorspelden abnormale baby’s’, schrijft Edwards. ‘Ook stelden ze dat we eigenlijk uit waren op het verwerven van menselijke embryo’s voor onderzoek.’ In 1972 krijgen Edwards en Steptoe toestemming om hun ivf-kliniek op te starten en werken ze gestaag aan het perfectioneren van het oogsten van rijpe eicellen, de bevruchting in petrischaaltjes en de terugplaatsing van embryo’s.

Het slagingspercentage
van een ivf-cyclus ligt
tegenwoordig op
34 procent

De geboorte van Louise Brown leidt in 1978 tot een enorme mediagolf, waarbij ze onterecht tot ‘reageerbuisbaby’ wordt gedoopt. De ivf-behandeling bij mensen begint vervolgens aan een onstuitbare opmars en is nu nauwelijks meer weg te denken. Nederland kent nu jaarlijks veertienduizend toepassingen van ivf en veertig jaar sinds Louise zijn er wereldwijd acht miljoen ivf-baby’s geboren. Het bezorgt Edwards in 2010 een Nobelprijs. Louise zelf bevalt vlak voor de kerst van 2006 op natuurlijke wijze van een baby. Geen primeur, haar ivf-zusje Nathalie ging haar in 1999 al voor.

Sir Robert Edwards en een schematische weergave van het ivf-principe waarvoor hij in 2010 een Nobelprijs kreeg. Illustratie: Wikipedia, Mattias Karlén / Nobel Committee for Physiology or Medicine 2010

De ivf-techniek zelf staat nauwelijks nog ter discussie, maar wel het maximaal aantal terug te plaatsen embryo’s, de hoge kosten en de bestemming van restembryo’s. Het slagingspercentage van een ivf-cyclus ligt tegenwoordig op 34 procent en één op de dertig baby’s komt in Nederland ter wereld dankzij ivf. In iedere klas zit gemiddeld wel één ivf-kindje. Ivf is bovendien letterlijk de bakermat van tal van vele andere wetenschappelijke primeurs.


*********************************************************************************
Mislukt kerstkalfje inspireert een complete Chinese kloonkuddeEen biografie en bezoek van persfotografen. Herman was een media-magneet.

Herman - eerste transgene stier - Proefbedrijf ’t Gen bij Lelystad - 16 december 1990

‘Het beeld dat nog op mijn netvlies staat is dat van het persbezoek meteen na de geboorte. Het was vlak voor kerst, het schemerde en ik geloof zelfs dat er sneeuw lag. De journalisten liepen in een rij naar het onderkomen van Herman. Het waren net de herdertjes die een bezoek brachten aan de kerststal’, verhaalt Gert Kolstee, voormalig bedrijfsleider van proefbedrijf ’t Gen (Resource, 2004). Het stierkalfje Herman is eigendom van het Leidse biotechbedrijf Gene Pharming en vernoemd naar medewerker Herman Ziegeler. Stier Herman zal uitgroeien tot boegbeeld van biotechnologie en kop van Jut van campagnes tegen genetische manipulatie.
De eerste transgene stier ter wereld is als ivf-product ‘onbevlekt ontvangen’ én een toevalstreffer: van de 129 bij draagmoeders ingebrachte embryo’s bezit hij als enige kalf het gen voor het menselijke eiwit lactoferrine. Het valt tegen dat hij een stier is, want de Leidse biochemicus en geestelijk vader Herman de Boer wil koeien het ontstekingsremmende eiwit in hun melk laten produceren. Rond Herman en zijn 55 nakomelingen – waarvan ook de dochters overigens nauwelijks humaan lactoferrine produceren – speelt zich tot 2004 een heftig steekspel af met hoofdrollen voor Gene Pharming, geheim opdrachtgever Nutricia, landbouwminister Piet Bukman en de Dierenbescherming.

Het NRC onthult dat – inderdaad
– babyvoedingproducent
Nutricia het project in het
geheim financiert

De start is veelbelovend: BioTechnology zet in 1991 ‘Herman, de komende ster van de farmaceutische industrie’ op haar omslag en in 1992 stemmen de Voorlopige Commissie Ethische Toetsing Genetische Modificatie Dieren en Tweede Kamer in met voortzetting van het experiment voor medicijnproductie. In 1994 komt de Dierenbescherming met een omstreden postercampagne die suggereert dat productie van babyvoeding het eigenlijke doel is en onthult het NRC dat – inderdaad – babyvoedingproducent Nutricia het project in het geheim financiert. In 1996 staakt Pharming het mislukte project. De inmiddels gecastreerde Herman is dan nog twee jaar levend en sinds 2 april 2004 opgezet te bezichtigen bij Naturalis.

Herman, ingeklemd tussen campagnemateriaal van de Dierenbescherming.

Hoewel nu ook transgene tabaksplanten, rijst en gist humaan lactoferrine kunnen maken, loopt Hermans spoor niet helemaal dood: in Scientific Reports (september 2017) presenteren Chinese onderzoekers een kudde van tweehonderd transgene en gekloonde koeien die tot 500 gram humaan lactoferrine per 100 liter melk produceren. Van mislukt kerstkalfje tot een complete kloonkudde.

***********************************************************************************

Iconische kloonprimeur is ingehaald door de pluripotente stamcelDolly met haar eerstgeboren lammetje Bonny (links) en met haar creator Ian Wilmut. Foto's: Roslin Institute Edinburgh

Dolly - eerste gekloonde zoogdier - Roslin Institute bij Edinburgh - 5 juli 1996

De geboorte van Dolly uit een surrogaatmoeder verloopt nog in alle rust in een stal van het Roslin Institute. Het bijzondere aan Dolly is dat ze als eerste zoogdier afkomstig is van een volwassen lichaamscel: van een kliercel uit de uier van een 6 jaar oude ooi. Reden voor het onderzoeksteam van dierwetenschapper Ian Wilmut en celgeneticus Keith Cambell om het lammetje Dolly te noemen, naar de rondborstige countryzangeres. ‘We konden geen indrukwekkender paar klieren bedenken dan die van Dolly Parton’, aldus Wilmut.

De media duiken massaal
op de primeur: Dolly
verschijnt als covergirl op
Time Magazine

Het schaap Dolly is eigenlijk niet het eerste gekloonde zoogdier: in 1984 zijn in Cambridge al de eerste schapen verkregen via kerntransplantatie uit embryonale cellen (Nature, 1986). De iconische primeur van Dolly is dat ze afkomstig is van een in ontwikkeling teruggezette volwassen, reeds gespecialiseerde lichaamscel. Voor alle zekerheid maken de onderzoekers het nieuws pas wereldkundig op 22 februari 1997, vlak voor de publicatie in Nature. De media duiken massaal op de primeur: Dolly verschijnt als covergirl op Time Magazine en Science roept haar uit tot doorbraak van het jaar. Haar creatie wakkert vooral een heftig debat aan over het klonen van mensen. Dit met een flinke opleving in 2002 als het bedrijfje Clonaid van de Amerikaanse Raelian-sekte met het nepnieuws komt dat de eerste gekloonde mens is geboren: baby Eve.

Dolly met drie nakomelingen (links) en het schema van haar klonering. Foto: Roslin Institute, Edinburgh / Wikipedia

Ook zijn er zorgen over versnelde veroudering: Dolly beschikt over relatief korte telomeren (Cloning, 1999) en vanwege een longontsteking en artritis laten onderzoekers haar al op 6-jarige leeftijd inslapen. Deze zorg lijkt ongegrond als blijkt dat vier klonen van Dolly – Daisy, Debbie, Dianna en Denise – ook na negen jaar nog gezond zijn. De grootste verdienste van Dolly is waarschijnlijk dat door haar het stamcelonderzoek in een stroomversnelling raakt. Zo lukt het de Japanse celbioloog en latere Nobelprijswinnaar Shinya Yamanaka in 2006 om gespecialiseerde cellen te herprogrammeren tot pluripotente stamcellen, wat het kweken van allerlei menselijk weefsels mogelijk maakt. Daarmee verdwijnt ook het klonen van mensen op de achtergrond. Klonen is nu vooral iets voor de nichemarkt van racepaarden, huisdieren – als CopyCat en bulldog Pipo – en medisch onderzoek, zoals de gekloonde Java-aapjes Zhong Zhong en Hua Hua van begin 2018.


**************************************************************************************************************

Premature Chinese Crispr-tweeling roept vooral veel vragen opHe Jiankui maakt de geboorte van Lulu en Nana bekend op YouTube en laat op de presentatie in Hongkong zien dat bij Lulu beide CCR5-genen zijn uitgeschakeld, maar bij Nana maar één. Foto's: YouTube / National Academies of Science.

Lulu & Nana - eerste gengeredigeerde baby’s - Shenzhen, China - november 2018

‘Twee prachtige Chinese meisjes – genaamd Lulu en Nana – kwamen een paar weken geleden huilend ter wereld, net zo gezond als andere baby’s’, zo maakte de Chinese geneticus He Jiankui op 27 november op YouTube de geboorte bekend van de tweeling die hij via genchirurgie zegt te hebben beschermd tegen toekomstige hiv-infecties. Dit maakt ze de eerst bekende baby’s die al als embryo zijn verbeterd met de revolutionaire genredigeertechniek CrispCas9.

He’s presentatie drie dagen later op de International Summit on Human Genome Editing in Hongkong leidt tot veel commotie, omdat zijn claim indruist tegen de afspraak genredigeren nog niet toe te passen in de kiembaan. Uit de presentatie van He valt op te maken dat zijn team met de Crispr-Cas9-techniek probeerde CCR5-genen vroegtijdig in embryo’s uit te schakelen. Zo’n natuurlijke mutatie in het CCR5-gen komt ook voor bij zo’n 10 procent van de Noord-Europeanen en maakt hen immuun voor hiv-infectie, waarschijnlijk omdat het virus zich dan niet aan lymfocyten kan hechten. Sommige critici betwijfelen of He’s team wel exact dezelfde 32 dna-nucleotiden heeft weggeknipt, terwijl ook onbekend is of het gen mogelijk andere functies heeft en er betere methoden zijn om hiv-infectie te voorkomen (Nature, 6 december).

De onderzoeker is inmiddels
door zijn werkgever in
Shenzhen formeel op
non-actief gesteld

Daarnaast lijkt het erop dat alleen Lulu hiv-resistentie bezit, omdat beide kopieën van haar CCR5-gen zijn verwijderd, terwijl Nana nog vatbaar is omdat nog een exemplaar van het CCR5-gen intact is. Hoewel He zegt de ouders hierover vooraf te hebben geïnformeerd, roept dit toch de vraag op of zij zich alle consequenties hiervan voldoende hebben gerealiseerd. Het experiment van He roept kortom, ook door het vooralsnog ontbreken van een wetenschappelijke publicatie, nog vooral veel vragen op. De onderzoeker is inmiddels door zijn werkgever SUSTech-universiteit in Shenzhen formeel op non-actief gesteld en wordt mogelijk ook door de Chinese justitie vervolgd.

De vrees in het onderzoeksveld groeit dat overheden het falen van zelfregulatie rond het genredigeren van Lulu en Nana aangrijpen voor het instellen van strengere regels, wat introductie van veelbelovende vormen van gentherapie juist zal vertragen. De voortvarende en solistische actie om een tweeling tegen hiv te beschermen, kan dan uitpakken als een boemerang die toepassingen van genredigeren juist zal tegenwerken.

Dit artikel verscheen in Bionieuws 20 van 15 december 2018.