Bionieuws

Plant & Dier

Zika-mug is oude bekende

Vrouwelijke gelekoortsmug (Aedes aegypti) bezig aan haar bloedmaaltijd. / foto: James Gathany

De panamerikaanse gezondheidorganisatie PAHO roept haar lidstaten 17 januari op maatregelen te nemen tegen de muggen die het Zika-virus verspreiden. De mug die het virus verspreid is een oude bekende: de gelekoortsmug Aedes aegypti. Deze mug is ook de vector van gele koorts en twee andere virusziekten in opkomst: dengue en chikungunya. In april 2015 schreef Bionieuws onderstaand achtergrondverhaal over deze opkomende virusziekten.

‘Geen goed nieuws’, zo vat medisch entomoloog Willem Takken de huidige mondiale situatie rond de virusziekten dengue en chikungunya onderkoeld samen. ‘Wat betreft chikungunya lijkt het erop dat de infectie niet alleen in de Cariben, maar ook in de rest van Zuid-Amerika een gróót probleem gaat worden. Wellicht nog ernstiger dan dengue, dat nu jaarlijks alleen al in Rio de Janeiro meer dan tweehonderdduizend patiënten treft’, aldus Takken, hoogleraar medische en veterinaire entomologie in Wageningen. ‘Van chikungunya kun je ruim zes maanden ziek zijn, dus is een chikungunya-epidemie economisch gezien veel duurder dan dengue: mensen kunnen lange tijd niet naar hun werk.’

De door de gelekoortsmug Aedes aegypti en tijgermug A. albopictus overgedragen virusziekten dengue en chikungunya zijn aan een opmerkelijke opmars bezig en duiken steeds vaker op buiten klassieke risicogebieden (zie kader). Zo brak in 2012 dengue uit op het Portugese eiland Madeira en waart sinds december 2013 chikungunya rond in het Caribisch gebied en Zuid-Amerika.

De Amerikaanse infectieziektenexpert Scott Weaver van de universiteit in Galveston, tevens leider van de Chikungunya Task Force van het Global Virus Network, spreekt van een ongekende schaal van recente uitbraken. In een review in New England Journal of Medicine (26 maart 2015) noemt hij vijf factoren die een rol spelen: snelle verspreiding door toegenomen vliegverkeer, virusblootstelling van voorheen naïeve humane populaties, toegenomen verstedelijking in de tropen, het optreden van A. albopictus als tweede virusvector en het optreden van adaptieve virusmutaties. Zo is de ernstige epidemie van chikungunya die vanaf 2005 rond de Indische Oceaan de kop opstak geassocieerd met een mutatie die een envelopeiwit van het virus veranderde. Hierdoor is opname, replicatie en transmissie van het virus in de tijgermug flink versneld. In experimenten dragen tijgermuggen hierdoor veel effectiever chikungunya over (Plos Pathogens, 2011).

Serotypen
Hoewel dengue en chikungunya door verschillende virussen veroorzaakt worden is er veel overeenkomst in symptomen: koorts, huiduitslag, hoofd-, spier- en gewrichtspijnen. Dengue leidt bij 30 tot 80 procent van de infecties niet tot ziektesymptomen (Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 16 maart 2015). De ziekte kan echter ook juist een ernstig beloop hebben en leidt dan tot bloedingen, tekort aan bloedplaatjes en plasmalekkage, samengevat als hemorragische dengue. Dit kan gepaard gaan met shock en dodelijke afloop. Dengue kent vier serotypen, waarbij een tweede infectie met afwijkend serotype vaak voor extra complicaties zorgt. Schattingen laten zien dat in 2010 wereldwijd 390 miljoen besmettingen met dengue optraden, voor 70 procent in Azië (Nature, 25 april 2013). Voor Chikungunya telt wereldgezondheidsorganisatie WHO bij de recente uitbraak in Amerika nu al meer dan een miljoen gevallen.

Vrijwel alle mediaberichten melden dat chikungunya nu voor het eerst in de Amerika’s opdook. Dat klopt niet, meent de Amerikaanse infectieziektenveteraan Scott Halstead van de Uniformed Services University of the Health Sciences in Bethesda. In Emerging Infectious Diseases (april 2015) stelt hij dat chikungunya ruim twee eeuwen geleden ook al in tropisch Amerika rondwaarde en dat in verslaglegging chikungunya en dengue regelmatig met elkaar zijn verwisseld. ‘Het chikungunyavirus is voor het eerst ontdekt in 1952 in Tanzania, maar de ontdekking van de ziekte ligt ver daarvoor. Haast voor elke infectieziekte geldt dat het klinisch syndroom veel eerder beschreven is dan ontdekking van de veroorzaker’, aldus Halstead.

De ziekte chikungunya is volgens hem in 1779 voor het eerst beschreven als ‘knokkel-koorts’ in Verhandelingen van het Bataviaasch Genootschap der Kunsten en Wetenschappen. Auteur was David Bylon, stadschirurgijn van Batavia, nu Jakarta. Vaak wordt dit als eerste beschrijving van dengue gezien, waardoor de ziekte hier nu ook wel knokkelkoorts heet. De eerste duidelijke beschrijving van dengue dateert Halstead echter op 1789, tijdens een epidemie in Philadephia. Chikungunya spookte volgens hem in ieder geval al vanaf 1827 rond in Amerika: op het eiland Sint-Thomas en in Antigua, Havana, New Orleans, Charleston en Savannah. ‘De door dengue- en chikungkunya-virussen veroorzaakte ziekten halen we al twee eeuwen door elkaar’, stelt Halstead. ‘De virussen evolueerden ooit als parasieten van primaten; chikungunya in de jungles van Afrika en dengue in de jungle van Zuidoost-Azië, waarschijnlijk Indonesië. Ze sprongen over – wie weet hoe vaak? – in de mens-tot-mug-tot-mens-cyclus.’ Weaver geeft Halstead gelijk. ‘Maar omdat het klinisch onderscheid tussen beide ziekten tot op de dag van vandaag lastig is, zullen we het nooit zeker weten.’

Lichtpuntje
Zeker is wel dat beide ziektes nu in de lift zitten en er, afgezien van symptoombestrijding, geen medicijnen of vaccins voor bestaan. Een piepklein lichtpuntje is dat nu een vaccin enige bescherming biedt tegen dengue. Dat blijkt uit een grote fase-3-effectiviteitstudie (New England Journal of Medicine, 8 januari 2015). Dit levende vaccin met de naam CTD-TDV is ruim twee jaar getest in een grote groep kinderen van 9 tot 16 jaar in vijf Latijns-Amerikaanse landen. De algemene effectiviteit was bijna 61 procent, waarbij alle serotypen boven 40 procent scoorden. ‘De geobserveerde reducties in de ernst van ziekteverschijnselen en in aantal ziekenhuisopnamen zijn hoopvol’, signaleert medisch viroloog Stephen Thomas van Walter Reed Army Institute of Research in een commentaar. Hij vraagt zich wel af of een vaccinkandidaat met zo’n matige algemene effectiviteit veel kans maakt op licentieaanvraag en opname in nationale inentingsprogramma’s. Voor chikungunya hoeft die vraag niet eens gesteld te worden, want kandidaatvaccins – waaronder een preklinische gezamenlijke Leidse-Rotterdamse-Wageningse kanshebber – zijn nog ver verwijderd van effectiviteitsstudies in het veld.

Voor entomoloog Bart Knols is de recente uitbraak van chikungunya in de Cariben en Latijns-Amerika een ambivalente kwestie. Zijn Wageningse bedrijf In2Care brengt sinds vorig jaar een speciaal voor A. aegypti-muggen ontwikkelde en geteste val met de larvendodende schimmel Beauveria bassiana op de markt (Parasites & Vectors, april 2014). Knols: ‘We vallen met de neus in de boter, want de val is een-op-een geschikt voor zowel de strijd tegen dengue als chikungunya. We hebben er in 2014 al 24 duizend van verkocht en de val wordt al gebruikt in Aruba, Bonaire, Curaçao, Suriname, Frans- Guyana, Trinidad en Grand Cayman. De werkzaamheid wordt nu op twee plekken in het veld getest door onafhankelijke partijen.’

Knols ergert zich mateloos aan de houding die de overheden aannemen rond de recente uitbraken. ‘De situatie is rampzalig, maar fatalisme viert hoogtij. Op Caribische eilanden zie je nog overal autowrakken en andere rotzooi rondzwerven, waardoor er overal ideale broedplaatsen voor muggenlarven zijn. De bestrijding moet je met militaire discipline en van deur tot deur aanpakken, maar daarvoor ontbreekt politieke wil. Tussen 1947 en 1962 is het zo nog wel gelukt om in Zuid-Amerika dengue onder de knie te krijgen. Waarom lukt het in deze tijd van GIS en mobieltjes dan niet meer? Alleen billboards ophangen voor bewustwording met een afbeelding van muggen en het initiatief vervolgens uitsluitend bij burgers neerleggen is haast misdadig.’

Chikungunya

  • Veroorzaker: alfavirus (rna-virus)
  • Virusreservoir: primaten, knaagdieren, kleine zoogdieren en vogels
  • Incubatietijd: 2 tot 12 dagen
  • Verspreiding: (sub)tropisch Afrika, Azië, Amerika, uitbraken Italië (2007), Frankrijk (2010 en 2014) en Sint Maarten (2013)


Dengue

  • Veroorzaker: flavivirus (rna-virus)
  • Virusreservoir: primaten
  • Incubatietijd: 4 tot 20 dagen
  • Verspreiding: (sub)tropisch Afrika, Azië, Amerika, Oceanië, uitbraken Frankrijk en Kroatië (2010) en Madeira (2012)


Kader: Tijgermug staat voor de deur
De Aziatisch tijgermug Aedes albopictus lift al tien jaar met gebruikte autobanden en lucky bamboo mee naar Nederland. Eerder vestigde hij zich in Zuid-Frankrijk en Noord-Italië. Zijn vestiging heeft daar geleid tot endemische uitbraken van chikungunya. Er lijkt dus alle reden ook de tijgermuggen in Nederland extra in de gaten te houden. ‘Monitoring en bestrijding van exotische muggen hebben zeker prioriteit. Al was het maar omdat je een eenmaal gevestigde muggenpopulatie niet zomaar weer weg krijgt’, zegt entomoloog Marieta Braks van het RIVM-Centrum Zoönosen en Omgevingsmicrobiologie in Bilthoven. Dit centrum moet samen met nVWA-Centrum Monitoring Vectoren in Wageningen zorgen dat riskante exotische muggensoorten buiten de deur blijven. In het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (6 maart 2015) delen Braks en collega’s hun inzichten over risico’s en bestrijding van exotische muggen. ‘Het zijn meestal geen muggen die ziekten meebrengen, maar mensen’, stelt Braks. ‘Wat we wel willen voorkomen is dat zich hier populaties tijgermuggen vestigen, want dan is lokale transmissie van dengue of chikungunya mogelijk. Al zal dat door de lagere temperaturen niet snel zo’n vaart lopen. De kans is nihil dat Aedes aegypti zich in ons koele klimaat vestigt.’

In 2005 werden de eerste tijgermuggen rond kwekerijen van de uit Azië geïmporteerde sierplant lucky bamboo en importeurs van gebruikte autobanden aangetroffen. Sinds dat jaar richt de aandacht zich vooral op monitoring rond deze bedrijven. Inmiddels lijken de lucky bamboo-kwekers hun zaakjes beter op orde te hebben en domineren bandenimporteurs de nVWA-lijsten met tijgermugvondsten. Met deze branche is in 2013 een convenant gesloten waarin de bedrijven zich verplichten maatregelen te nemen om insleep van tijgermuggen te voorkomen.

Wilfred Reinhold van platform Stop invasieve exoten, dat de tijgermug als boegbeeld gebruikt, vindt het beleid veel te slap. ‘In convenanten beloven bedrijven van alles, maar waar blijft wet- en regelgeving? Als er boetes uitgedeeld worden, kun je echt iets afdwingen. Het is ook van den gekke dat monitoring en bestrijding nu met publiek geld worden betaald. Als bedrijven iets willen importeren, zorgen ze zelf maar dat er geen muggen meekomen’, aldus Reinhold. Braks kent zijn klacht, maar wijst erop dat voor wetgeving dossiervorming nodig is. ‘Die regels gaan er komen en we werken ook hard om ziekte-overdragende muggen op de EU-lijst van ongewenste exoten te krijgen. Tot nu toe is het gelukt om vestiging van de tijgermug te voorkomen’, constateert Braks.

Dat het lastig is vestiging van invasieve exotische muggen buiten de deur te houden, blijkt uit de recente vestiging van de Aziatische bosmug (Aedes japonicus) op en rond een biologisch volkstuincomplex bij Lelystad. Braks: ‘Dat is inderdaad achter onze rug om gebeurd. Gelukkig is het risico voor de volksgezondheid niet groot, want deze soort speelt in ziekteverspreiding een zeer ondergeschikte rol.’


Kader: Transgene muggen met geboortebeperking
Nieuw gereedschap in de strijd tegen niet-inheemse muggen die de ernstige dengue- en chikungunya-virussen verspreiden. Zo beschrijft het Britse bedrijf Oxitec de transgene Aedes aegypti-muggen, waarmee het nog dit jaar een grote veldproef in de Florida Keys wil uitvoeren. De uit te zetten mannelijke muggen zijn zodanig genetisch gemodificeerd dat ze na paring met wilde vrouwtjes geen effectief nageslacht produceren. Oxitec-directeur Hadyn Parry noemt het geboortebeperking voor insecten. Amerikaanse milieuactivisten en bewoners van de Keys protesteren heftig tegen de veldproef. Ondanks eerdere succesvolle veldproeven op Grand Cayman, in Maleisië, Panama en Brazilië lijkt loslaten van transgene muggen in het westen geen vanzelfsprekende onderneming.

De steriele insectentechniek van Oxitec is afgeleid van een methode die al vijftig jaar met wisselend succes wordt toegepast in de gewasbescherming: het loslaten van gesteriliseerde mannetjes van plaaginsecten. Meestal zijn ze door bestraling steriel gemaakt. Vrouwtjes die met zo’n steriel mannetje paren, krijgen geen nageslacht. Hierdoor neemt de plaagpopulatie af. Bij de Aedes aegypti-mug van Oxitec met codenaam OX513A zijn twee genen ingebracht. Een gen dat zorgt voor fluorescentie om nageslacht te kunnen volgen. Een ander gen is in afwezigheid van het antibioticum tetracycline letaal; het leidt tot accumulatie van dodelijk tTA-eiwit in cellen. Nadat transgene mannetjes met wilde vrouwtjes hebben gepaard zorgt dit dominante gen dat 95 procent van het nageslacht niet meer uitvliegt. Oxitec bezweert dat het alleen mannetjes uitzet, zodat er geen risico is op ‘transgene bloedmaaltijden’. Alleen vrouwtjesmuggen zuigen bloed en brengen daarbij speeksel in.

‘De achilleshiel van transgene muggen is de selectie op mannetjes tijdens opkweek’, denkt muggenexpert Bart Knols van het Wageningse bedrijf In2Care. ‘Ze moeten miljoenen mannelijke muggen loslaten en hebben stringente procedures om vrouwtjes te elimineren, maar honderd procent waterdicht is zoiets nooit. Tegenstanders blijven hameren dát er een kans bestaat op beten van transgene muggen.’ Dit geldt ook voor OX3688, de transgene Aziatische tijgermug (A. albopictus) van Oxitec. Al kunnen hiervan de vrouwtjes door een extra genetische modificatie niet meer vliegen en dus niet in het veld bloeddonoren opzoeken. Knols: ‘Zo lang scheiding op sekse voor uitzetting niet voor honderd procent gegarandeerd is, zijn transgene muggen een lastig verhaal.’