Hoogleraar moleculaire endocrinologie Marcel Schaaf doet fundamenteel onderzoek naar stresshormonen en receptoren daarvan, maar kijkt ook naar toepassingen op medicatie.
Vrijdag 5 december, einde van de middag. Doorgaans het moment waarop onder hoge tijdsdruk nog gauw een gedicht geschreven moet worden. Zo niet voor hoogleraar moleculaire endocrinologie Marcel Schaaf, die dit moment koos om zijn oratie te houden aan de Radboud Universiteit, waar hij sinds 1 februari is aangesteld. Toepasselijk genoeg met een verhaal over stress, waarin cortisolpiet – met wie het niet al te best gaat – een grote rol speelt. ‘Ik speelde in het lab in Leiden ook vaak Sinterklaas, dus ach, het paste wel’, vertelt Schaaf een paar dagen later in zijn werkkamer in Nijmegen.
Liefde voor microscopie
Onderzoek naar stresshormonen of daarvan afgeleide geneesmiddelen, beide corticosteroïden genoemd, komt al vroeg op Schaafs pad. ‘Als promovendus keek ik al naar corticosteron, bij ratten. Dat was meer gedragsonderzoek, daarna heb ik mijn focus verlegd naar de moleculaire kant. Maar ik heb wel de luxe gehad om altijd binnen hetzelfde onderwerp te blijven’, aldus Schaaf. Met die focus op moleculaire biologie ontstaat ook een liefde voor microscopie, eerst tijdens postdocs in de Verenigde Staten en Engeland en daarna aan de Universiteit Leiden. Tijdens zijn oratie klinkt gelach in de zaal als Schaaf vol passie vertelt over beeld waarin een leek vooral bewegende stipjes ziet.
Waardevol
‘Dat kun je grappig vinden, maar het is echt fascinerend. Je zag daar individuele receptoren door een kern heen bewegen. Dat je naar een enkel molecuul kan kijken in een levende cel, zelfs in een levend organisme nu, is ontzettend waardevol. Dat geldt ook voor fluorescentiemicroscopie. Nu lijkt het misschien heel normaal om eiwitten een fluorescent label te geven met green fluorescent protein (GFP), maar dat kon vroeger niet.’ Behalve mooie beelden levert dat ook veel kennis op. ‘Voorheen hadden we geen idee hoe dynamisch alles is. Nu konden we zien dat de belangrijkste receptor voor stresshormonen, de glucocorticoïde receptor (GR), eerst dna lijkt te scannen, en dan slechts een paar seconden bindt, voor de volgende het overneemt.’
Zebravis
In Leiden pikt Schaaf bovendien de zebravis als diermodel op. Een mooie combinatie, want zebravislarven zijn doorzichtig, zodat fluorescent gelabelde cellen of eiwitten goed te volgen zijn onder de microscoop. ‘Het kostte veel tijd om dit model goed op te zetten. We moesten een inhaalslag maken ten opzichte van muizen en ratten; inmiddels is dat wel gelukt. Zebravissen bieden veel voordelen. Vanwege hun doorzichtigheid, maar ook omdat je gedragsstudies gemakkelijk met grote aantallen kunt doen. En dankzij crispr-cas is het nu relatief gemakkelijk om ook in zebravissen een gen uit te schakelen’, zegt Schaaf. Die hoge aantallen worden duidelijk zichtbaar tijdens een rondleiding door de zebravisfaciliteit, met ontelbaar veel bakken vol verschillende zebravislijnen.
Mutant
Daar zit ook een zebravismutant tussen waarmee Schaafs onderzoeksgroep recent bijzondere embryo’s ontwikkelde. GR-receptoren vormen normaal gesproken paartjes, maar dat zijn niet altijd GR-GR-paartjes. Stresshormoon cortisol kan ook aan MR binden ( mineralocorticoid receptor ). Naast MR-MR komt ook MR-GR voor. ‘We hebben nu zebravisembryo’s gemaakt die zulke heterodimeren niet kunnen maken. Dat blijkt het effect van cortisol op gedrag te beïnvloeden. Ook lijken de heterodimeren belangrijk voor de onderdrukking van het immuunsysteem door corticosteroïden, terwijl bij effecten op metabolisme vermoedelijk juist homodimeren betrokken zijn. Ons artikel hierover in Molecular Psychiatry staat 11 december online, ik heb de proof net binnen’, zegt Schaaf terwijl hij gauw zijn mail checkt. De immuunonderdrukkende effecten van corticosteroïden zijn vaak de reden dat mensen dit als medicijn krijgen, bijvoorbeeld in de vorm van prednison. ‘Als je nou een variant kan maken zonder die metabole effecten, dan ben je van veel vervelende bijwerkingen af’, legt Schaaf uit.
Positieve effecten van stress
Een andere manier om van bijwerkingen af te komen valt wellicht af te kijken van een molecuul in ginsengwortels. Dat molecuul lijkt sterk op prednison, maar dan met een paar suikergroepen eraan. ‘We hebben hierop geïnspireerd zelf suikergroepen aan prednisolon gehangen. Die stof geeft een immuunonderdrukkend effect, maar in zebravissen zo goed als zonder bijwerkingen. Dat komt waarschijnlijk doordat je een soort slow release -systeem creëert: de suikers moeten er eerst af geknipt. Daardoor heb je steeds maar een kleine concentratie werkzame stof.’ Schaaf doet daarnaast veel onderzoek naar de positieve effecten van stress. ‘Langdurige stress is niet goed, maar in de eerste twee uur zie je juist positieve effecten. Als we begrijpen hoe dat komt, zouden we daar met medicijnen wellicht op in kunnen spelen’, aldus Schaaf.
Onderwijs
Als hoogleraar wil Schaaf graag een internationaal gerespecteerde onderzoeksgroep neerzetten, maar in zijn oratie houdt hij daarnaast een pleidooi voor een betere waardering van onderwijs. ‘Iedereen wil goed onderwijs geven, maar excellent onderwijs, daar krijg je te weinig voor terug. Dat ligt ook aan financiën. Ik heb weleens nagedacht over een systeem waarbij je beurzen aanvraagt voor cursussen, en dan geld toegewezen krijgt mede op basis van je trackrecord. Klinkt frustrerend en inefficiënt, maar zo werkt het met onderzoek wel. Misschien moeten we naar beide systemen eens kijken.’
Foto: Radboud Universiteit/Dick van Aalst