Siroon Bekkering bestudeert de rol van het aangeboren immuunsysteem bij het ontstaan van slagaderverkalking. In tegenstelling tot vaak gedacht, lijkt dit immuunsysteem een geheugen te hebben.
‘Eigenlijk zou de uitreiking van de Nationale Postdocprijs eind november plaatsvinden. Alleen werk ik tot begin maart in het Royal Children’s Hospital in het Australische Melbourne, en wilde ik er gezien de opwarming van de aarde liever niet voor op en neer vliegen en dat begreep de organisatie ook wel. Dus ze wachten tot ik terug ben’, zegt moleculair levenswetenschapper Siroon Bekkering (1988). En dus ontvangt ze de prijs, in het leven geroepen door de Jonge Akademie van de KNAW om de carrière van jonge onderzoekers na hun PhD te blijven stimuleren, op 16 maart.
Het typeert Bekkering: proactief, doortastend, ondernemend. En niet bang om zich te laten verrassen, dat ook. Toen ze in 2012 begon aan haar promotieonderzoek was er nog maar heel weinig bekend over het onderwerp waar ze op dook: het geheugen van het aangeboren immuunsysteem. ‘Sterker nog, het was nog maar net bekend dat het überhaupt bestaat. Ik had net als iedere arts en medisch bioloog geleerd dat ons afweersysteem bestaat uit het aangeboren immuunsysteem, wat zonder onderscheid te maken losgaat op alles wat lichaamsvreemd is, en het aangeleerde immuunsysteem, wat bij een eerste besmetting geheugencellen maakt, die er bij een tweede besmetting voor zorgen dat de indringer veel sneller wordt opgeruimd. Hier spelen ook vaccins op in.’
Maar in 2011 publiceren onderzoekers onder leiding van hoogleraar Mihai Netea van het Radboudumc in Nijmegen een artikel dat een ander verhaal vertelt: het aangeboren immuunsysteem werkt weliswaar niet specifiek, maar lijkt wel degelijk een geheugen te hebben. ‘Dat was al bekend bij planten, die helemaal niet beschikken over een aangeleerd immuunsysteem: na een eerste infectie kan het immuunsysteem ‘alerter’ worden waardoor het beter bestand is tegen andere ziekteverwekkers. Maar voor de mens was het nieuw.’
De bevindingen intrigeerden een andere onderzoeker aan hetzelfde instituut, hoogleraar vasculaire geneeskunde Niels Riksen. Het immuunsysteem, zo was de jaren daarvoor bekend geworden, speelt een rol bij een ziektebeeld dat hem bezighield: slagaderverkalking. Konden ze samen geen onderzoek opzetten naar de rol van dat aangeboren immuunsysteem daarbij?
‘Kan het feller reagerende immuunsysteem ook een positief effect hebben?’
‘Het project sprak me aan. Ik zocht voor mijn promotie een project dat wel fundamenteel van aard was, maar ook dichtbij de patiënt stond. Daar was ik tijdens mijn studie al wel achter gekomen, dat het puur fundamentele mijn interesse niet wekte.’
Centraal kwam deze vraag te staan, legt Bekkering uit: ‘Als een bacterie het geheugen van het aangeboren immuunsysteem kan aanzwengelen, kan cholesterol het dan ook? En zo ja, onder welke omstandigheden? En zou dit mede kunnen verklaren waarom sommige mensen wel en andere geen slagaderverkalking krijgen?’
In het lab stelde ze witte bloedcellen van gezonde vrijwilligers bloot aan cholesterolbevattende deeltjes en ontdekte dat dit, enkele dagen later, een versterkte immuunreactie gaf op bacteriën. ‘Inmiddels weten we dat er een heleboel deeltjes zijn die geassocieerd zijn met hart- en vaatziekten die het aangeboren systeem aanwakkeren waardoor de witte bloedcellen actiever reageren en daardoor nog meer hart- en vaatziekten kunnen veroorzaken. Niet alleen cholesterol, maar bijvoorbeeld ook lipoproteïne a; ook een bekende risicofactor voor slagaderverkalking.’ In 2017 promoveerde Bekkering op dit onderzoek, om vervolgens haar onderzoek in Nijmegen en Amsterdam en, dankzij een Rubiconsubsidie, in Melbourne voort te zetten. ‘Onbeantwoorde vragen genoeg, in elk geval. Een daarvan is bijvoorbeeld of het feller reagerende immuunsysteem in deze context ook een positief effect kan hebben, bijvoorbeeld bij mensen met een verzwakt immuunsysteem zoals ouderen en baby’s, en sowieso wat de bredere effecten van dit mechanisme zijn op de langere termijn. Het is in elk geval bekend dat mensen die veel infecties krijgen, vervolgens ook een verhoogde kans hebben op hart- en vaatziekten.
Het is nog niet duidelijk of dat andersom ook zo is. Er is wel ergens een soort samenspel tussen die twee maar het is nog moeilijk om de richting daarvan te ontrafelen.’ Nu er zoveel meer bekend is over dat aanzwengelen van het immuunsysteem en het effect daarvan op hart- en vaatziekten, doemt tevens de vraag op wat voor soort deeltjes het immuunsysteem weer kunnen ‘herprogrammeren’ naar hun normale activatiestatus, zegt Bekkering. ‘Zowel in Nijmegen als in labs elders speuren onderzoekers naar moleculen die heel specifiek het aangeboren immuunsysteem kunnen temperen. Dat doen we onder meer door nanovetbolletjes te gebruiken waar je heel specifiek iets in kunt stoppen om een reactie te remmen.’
Daarnaast wil ze de komende jaren veel te weten komen over de voorlopercellen van de witte bloedcellen, die in het beenmerg worden gevormd. ‘Worden ze daar al geherprogrammeerd? Nemen ze boodschappen over van andere witte bloedcellen?’ Ze rekent erop daarbij weer regelmatig op het verkeerde been gezet te worden. ‘Afgelopen juli publiceerden we bijvoorbeeld een artikel in Cell Metabolism , waarin we laten zien dat statines weliswaar in het laboratorium kunnen voorkomen dat het geheugen optreedt, maar in patiënten met een hoog cholesterolgehalte het geheugen van het aangeboren immuunsysteem niet wissen. Dat was niet in lijn met onze verwachtingen, daar kan ik wel eerlijk over zijn. Maar ja, dat maakt gelukkig ook dat mijn werk een beetje boeiend blijft. Als het allemaal maar klopt wat je denkt, dan is het wel een beetje saai.’
Bij de start van Siroon Bekkerings onderzoek wist men weinig over het geheugen van het aangeboren immuunsysteem. ‘Het was nog maar net bekend dat het űberhaupt bestaat.’
FOTO: ALDO COSTAGLIOLA