Voor het eerst heeft een AI-model een compleet functioneel genoom ontworpen. Het resultaat: kunstmatig gegenereerde bacterievirussen die zelfs resistente bacteriën kunnen infecteren. Dat zou kunnen helpen bacteriële infecties te bestrijden.

Bio-ingenieurs van het Amerikaanse Arc Instituut en de Stanford Universiteit zijn er voor de eerste keer in geslaagd om vanaf nul een compleet genoom van bacteriofagen – virussen die bacteriën infecteren – te genereren met behulp van kunstmatige intelligentie.

Daarvoor gebruikten zij een ‘genomisch taalmodel’, dat was getraind op de dna-codes van natuurlijke bacterievirussen. Hoewel het ontwerpen en synthetiseren van individuele genen met AI al mogelijk was, bleef een compleet gegenereerd functioneel genoom nog buiten bereik vanwege de enorme complexiteit.

In het lab synthetiseerden de wetenschappers de kunstmatig gecreëerde dna-sequenties, waaruit functionele fagen voortkwamen. Enkele van de met prompts geproduceerde virussen waren zelfs in staat voorheen faagresistente E. coli-bacteriën te infecteren en te doden, zo schrijven zij 6 augustus in Science.

Eerlijk is eerlijk: echt een gigantisch stuk dna is het gegenereerde genoom van de onderzochte bacteriofagen niet. De streng bestaat uit zo’n vijfduizend baseparen, goed voor slechts elf genen. Een kladblaadje vergeleken met het menselijke bouwplan: dat genoom bevat tot wel 20 duizend genen, gegrafeerd in 6 miljard dna-letters.

ChatGPT

Voor hun doorbraak maakten de onderzoekers gebruik van de modellen Evo 1 en Evo 2. Waar taalmodellen als ChatGPT zijn getraind op miljarden lappen tekst, zijn deze modellen getraind op de genetische codes van miljoenen organismen. Deze genoom-generators voerden de onderzoekers vervolgens met zo’n 15 duizend genoomvarianten van de natuurlijke bacteriofaag ΦX174, een van de kleinste soorten die er is. Aan de hand van deze ΦX174-blauwdrukken leerde het model hoe een functioneel virus eruitziet.

Evo 1 en Evo 2 maakten samen duizenden mogelijke ΦX174-achtige genomen, waarvan de onderzoekers een selectie van driehonderd synthetiseerden in het lab. Zestien hiervan bleken levensvatbaar te zijn, ook al hadden ze honderden genetische mutaties ten opzichte van natuurlijke varianten – en hadden sommige zelfs volledig unieke eiwitstructuren.

Opvallend was dat de kunstmatig ontworpen fagen in staat bleken bacteriële resistentie te doorbreken. Waar natuurlijke fagen faalden in het uitroeien van resistente E. coli-stammen, slaagde een door de Amerikanen toegediende cocktail van verschillende AI-virussen hier wel in. Dit biedt mogelijkheden voor nieuwe behandelingen tegen infecties die niet meer reageren op antibiotica, opperen zij.

‘Een hoop buzz’

Moleculair microbioloog Yuval Mulla van de Vrije Universiteit Amsterdam, zelf niet betrokken bij de studie, wil nog niet te hard van stapel lopen met de verwachtingen voor de AI-fagen. ‘Ik zie dit werk echt als een mijlpaal in de synthetische biologie, maar er hangt nog een hoop buzz omheen wat betreft de potentiële toepassingen. De toekomst zal uitwijzen in hoeverre dat terecht is.’

De universitair docent onderzoekt zelf hoe men fagen in kan zetten voor het bestrijden van infecties, en kijkt met name naar hoe men de juiste faag aan de juiste patiënt kan koppelen. ‘Faagtherapieën bestaan al heel lang, maar vaak werken antibiotica vele malen beter. Met de opkomst van antibioticaresistentie begint men toch weer naar dit soort alternatieven te kijken.’

Rationeel sleutelen

Of de AI-modellen binnenkort al ingezet kunnen worden voor het gericht ontwerpen van faagtherapieën, betwijfelt Mulla. Op het moment gebruiken onderzoekers vooral de natuurlijke variatie aan bacterievirussen om nieuwe therapieën te ontwikkelen. Daar kunnen ze ook rationeel aan sleutelen om fagen te krijgen die specifieke bacteriën aanvallen.

‘Wat dit nieuwe model doet is eigenlijk niks anders dan extra variëteit creëren – het is niet zo dat hij nieuwe functies ontwerpt. Maar of die computergegenereerde variatie nou echt nuttiger is dan de natuurlijke variatie waar we al mee werken? Geen idee, ik ben benieuwd.’

Daarnaast wordt de bacteriofaagvariant die is gebruikt in de studie niet gebruikt in therapieën. Van klinisch bruikbare fagen is veel minder genetische data beschikbaar, dus het trainen van een dergelijk AI-model zal daarvoor behoorlijk stroever verlopen.

Volgens Mulla wordt deze technologie pas echt interessant als deze nieuwe functionele fagen kan ontwerpen voor bacteriën waar nog geen fagen voor bestaan. ‘Dan moeten we gelijk stoppen met waar we nu mee bezig zijn en met z’n allen boven op deze nieuwe technologie springen.’

AI-virus tegen mensen

Dat het nu gelukt is om een minigenoom van fagen op kunstmatige wijze te genereren, betekent niet automatisch dat dit ook mogelijk zal zijn voor grotere organismen. Grotere genomen zijn moeilijker te synthetiseren, en hebben een complexere architectuur en wisselwerking tussen genen en niet-coderend dna. ‘Dat zal nog lastig worden,’ zegt Mulla. ‘Wat dat betreft was deze soort het laagsthangende fruit dat ze konden maken, maar zeker indrukwekkend.’

Rest de vraag: moeten we bang zijn voor een door AI ontworpen supervirus dat tegen mensen kan worden ingezet? ‘Ik maak me daar niet direct zorgen om. Als iemand kwaad in de zin heeft, kan die ook ergens ebola loslaten – dan ben je ook gewoon de klos. Daar heb je geen AI voor nodig.’