Onderzoekers hebben een muizenbrein vol gaten gecreëerd, en lieten die volgroeien met menselijke breincellen. Het doel: breinorganoïden voor onderzoek naar aangeboren hersenafwijkingen.
Onderzoekers van Stanford University groeiden succesvol menselijke breinorganoïden in muizen, waarvan bijna de hele cortex niet aanwezig was. Hieruit groeide ook een celtype dat nog niet eerder in organoïden groeide, zo schrijven zij in een artikel dat 16 september in Nature verscheen. Met dit nieuwe model willen de onderzoekers aangeboren hersenaandoeningen onderzoeken.
Breinorganoïden missen belangrijke onderdelen die in het lichaam voorkomen, zoals bloedtoevoer en een immuunsysteem. Om deze complexiteit na te bootsen worden breinorganoïden soms in ratten of muizen gebracht. Daar lopen onderzoekers echter tegen gebrek aan ruimte aan. Hersencellen uit de organoïde komen in competitie met de cellen van het knaagdier. Dat maakt onderzoek naar hersenafwijkingen ingewikkeld.
Daarom hebben de onderzoekers de muizen genetisch aangepast, zodat een deel van het brein niet aanwezig was. Bijna de hele cortex en de hippocampus ontwikkelden niet in de muizen. De onderzoekers, die ook vooropliepen toen breinorganoïden voor het eerst in ratten werden geplaatst, maakten deze humane minibreintjes uit menselijke huidcellen. Die brachten zij terug tot stamcellen en stuurden ze vervolgens zo dat ze tot hersencellen ontwikkelden.
Gedragstesten
Ondanks dat maar twee procent van de cortex behouden bleef in de muizen, deden de muizen het niet slechter bij gedragstesten. Er ontstond ruimte voor de hersencellen uit de breinorganoïden om te groeien en verbindingen te maken. Sommige cellen strekten zich zelfs uit tot in het ruggenmerg. ‘Dat je die cellen kan onderzoeken is een meerwaarde, dat kan niet zomaar in breinorganoïden’, zegt Debbie van den Berg, ontwikkelingsbioloog bij het Erasmus MC en niet betrokken bij dit onderzoek.
Ook vonden de onderzoekers een specifiek celtype, Von Economo-neuronen, dat alleen voorkomt in grote zoogdieren en een rol speelt in een specifieke vorm van dementie. Niet eerder lukte het om deze cellen te laten groeien. Met dit model kan de werking van die cellen in levende vorm onderzocht worden.
De onderzoekers claimen dat ze met deze muizen aangeboren hersenafwijkingen kunnen onderzoeken, maar daar zet Van den Berg wel vraagtekens bij. ‘Er zit een mismatch in de timing van de ontwikkeling van de muizenhersenen en de menselijke hersencellen. De balans in die groei is belangrijk om netwerken te maken in het brein.’
Daarnaast is een menselijk breinorganoïde in een muizenhoofd helemaal niet georganiseerd zoals een echt brein, zegt Van den Berg. Er is bijvoorbeeld geen sprake van een linker- en rechterhersenhelft, en myelineschedes zijn niet of niet ver ontwikkeld.
Invloed van medicijnen
Een groot voordeel van dit model is wel dat het een systeem is met bloedvaten en een immuunsysteem. ‘Dus ik zou dit wel als een model zien waarmee je een in-vitromodel kan valideren’, geeft Van den Berg aan. ‘Of om de invloed van medicijnen op de hersenen te onderzoeken.’
Voor specifieke vraagstukken zou dit model dus bruikbaar zijn. Maar de claim dat gedrag en cognitie bij specifieke ziektebeelden onderzocht kunnen worden is wat te stellig, denkt Van den Berg. Zij ziet dat het veld zich eerder beweegt richting het perfectioneren van de breinorganoïden buiten het lichaam. ‘Die in-vitromodellen worden steeds beter en dit muismodel kan bijdragen bij de validatie van die modellen.’