De cellijnen voor voortplanting en vruchtbaarheid kennen hun eigen regels. ‘De kiembaan verdient een eigen vakgebied’ en heeft alvast een eigen tekstboek.
‘Het samensmelten van een eicel en een zaadcel en de daaropvolgende ontwikkeling van het embryo is ook in het leven van zoogdieren een cruciale stap. Het maakt het combineren van ouderlijke eigenschappen mogelijk, maar is ook omgeven met veel risico’s. Er moet in de kiembaan veel gebeuren om genen aan te zetten en vooral om na de bevruchting weer uit te zetten. Het overgeven van het stokje is een essentieel onderdeel van de estafetteloop die leven en dus ook evolutie mogelijk maakt. Daar zouden we als mensen, maar zeker als biologen, dus alles van moeten weten’, zegt voortplantingsgeneticus Peter de Boer (1947). Op de tafel in zijn statige woning in Wageningen liggen de tekstboeken Essential Cell Biology van Bruce Alberts e.a. (de ‘Alberts’) en Genetic Analysis van Anthony Griffiths e.a. (de ‘Griffiths’) netjes naast het verse handboek De verborgen estafette waaraan hij de afgelopen vijf jaar met volle overgave werkte. ‘De bedoeling van dit boek is om de complexe gebeurtenissen in de kiembaan, die van generatie op generatie worden herhaald, om te zetten in taal’, zo staat heel nuchter in de inleiding.
‘In de kiembaan komen genetica en
voortplanting samen en dat
verdient eigenlijk een eigen vakgebied’
De oorsprong van het boek ligt ook bij de afscheidsrede die Bé Wieringa, emeritus hoogleraar celbiologie van het Radboudumc in Nijmegen, in 2018 hield, zo legt De Boer uit. ‘Hij liet toen zien hoeveel lacunes er nog zitten in onze kennis omtrent cellen. En zelf had ik daar als onderzoeker bij de afdeling verloskunde en gynaecologie al meegemaakt hoeveel verschil in kennis er bestaat tussen artsen en biologen. Geneeskunde blijft toch een op toepassing gerichte opleiding, terwijl biologen vaak geen idee hebben wat voor klinische vragen er spelen rond de voortplanting. Welke rol speelt veroudering bij het realiseren van een kinderwens en wat is er in vredesnaam aan de hand bij de zaadcelproductie? Dit boek is mede bedoeld om die kloof in kennis te dichten en meer inzicht en begrip in beide werelden te krijgen. In de kiembaan komen genetica en voortplanting samen en dat verdient eigenlijk een eigen vakgebied’, aldus De Boer. Een dag later mailt hij nog een nabrander (‘gisteren niet genoemd’): ‘Onderzoekers maken ook rommel en zouden dat aan het eind van hun carrière kunnen opruimen, dat wil zeggen de progressie in het geheel plaatsen.’
VERHALENDER
Om zo’n geheel beeld van de vorderingen van het vakgebied rond de vrouwelijke en mannelijke kiembaan te maken, geeft het handboek een gedegen impressie van de celbiologie en een inleiding van de genetica, om vervolgens meerdere intrigerende kwesties rond de meiose, bevruchting en epigenetica uit te diepen. ‘Het is te vergelijken met zo’n winkelboek als de Alberts en Griffiths om feiten, fenomenen en voorbeelden in op te zoeken, maar ik heb het wel verhalender opgeschreven om het toegankelijker te maken en er ook couleur locale uit mijn eigen loopbaan aan toegevoegd. Veel informatie heb ik opgediept met behulp van mijn netwerk. Daarbij helpt het zeker als je betrokken bent geweest bij drie relevante publicaties in Nature Genetics en een in Cell en Engelse en Amerikaanse muizenlabs van binnenuit kent’, vertelt De Boer. ‘Wat ik overigens nog niet eerder heb meegemaakt, is dat het manuscript na door Bé Wieringa namens Radboud University Press te zijn geredigeerd, door maar liefst zeven experts is gereviewd. Dat is een eis van deze uitgever. Het boek is gratis te downloaden via hun site, met het oogmerk dat academische kennis vrij beschikbaar en toegankelijk is.’ De uitgever en medewerking van wetenschappelijk illustrator en Wagenings geneticus Marc Maas zijn volgens De Boer essentieel geweest voor de totstandkoming van het boek.
Het tekstboek vormt een weerslag van De Boers eigen loopbaan. Hij begon als nazaat van een West-Friese familie van smeden en veeboeren met de studie zoötechniek in Wageningen. Deed promotieonderzoek aan de meiose in muizen bij de afdeling erfelijkheidsleer aldaar, stapte ondertussen over naar de onderzoekschool Wageningen Institute of Animal Sciences en besloot zijn loopbaan als hoofdonderzoeker bij verloskunde en gynaecologie in Nijmegen. ‘Mijn specialisme is onderzoek aan meiose en de vorming van geslachtscellen bij muizen, maar ik weet ook wel wat van vroege dracht bij varkens. De laatste elf jaar was ik een soort van commensaal bij de afdeling celbiologie van het Radboudumc, onder de vlag van het ivf-laboratorium en zo maakte ik daar bijvoorbeeld kennis met de complicaties die opspelen bij humane in-vitrofertilisatie.’
Schematisch overzicht van de oögenese, met de primordiale kiemcellen (PGCs) en follikels (PFs), primaire, secundaire en tertiaire follikels (1, 2, 3) en de rijpe Graafse follikel waaruit de oöcyt de eileider in springt.
Een van de intrigerende problemen die ook veel aandacht krijgt in het handboek is de kwestie rond de kwaliteit van ei- en spermacellen. ‘Prenatale sterfte en vooral embryonale sterfte aan het begin van de dracht is een normaal verschijnsel in de voortplanting van zoogdieren. Bij ivf kan de ‘kwaliteit’ van een individuele eicel er door de microscoop ongeveer hetzelfde uitzien, maar de embryosterfte voor de implantatie toch flink variëren. In omvang is die sterfte vrij laag bij muizen en andere knaagdieren, tot zo’n 15 procent. Voor rund en varken liggen ze al hoger en bij mensen kan het wel oplopen tot 50 procent, maar is de variatie groot. Inmiddels weten we dat naast genetische ook epigenetische effecten, af te lezen aan de methylatie van het genoom in de eerste weken van de embryonale ontwikkeling, hier vrijwel zeker bij betrokken zijn. Kennelijk maakt de ene eicel de sprong van het programma voor rijping van eicellen naar dat voor de embryonale ontwikkeling beter dan de ander‘, aldus De Boer. ‘In het algemeen kun je stellen dat bij ivf de hormonale opwekking van ovulaties ook leidt tot het vrijkomen van onvoldoende geprepareerde eicellen, die niet goed in staat zijn om de vroege embryonale ontwikkeling te ondersteunen. Variatie in eicellen speelt in de ontwikkeling van zygotes tot en met vroege embryo’s een veel grotere rol dan variatie in zaadcellen.’
Schematisch overzicht van de spermatogenese die zich afspeelt binnen de teelbal (links) en in de testisbuisjes (rechts).
ICSI
Dat selectie van zaadcellen minder belangrijk is, volgt volgens De Boer ook uit het succes van intra-cytoplasmatische sperma-injectie, kortweg ICSI. ‘Zelfs bij extractie van een enkele spermacel uit de teelbal hoeven de kansen op conceptie na terugplaatsing niet veel lager te zijn dan bij het gebruik van geëjaculeerde zaadcellen, die de kans kregen in zaadvocht rond te zwemmen.’ Ook naar de ontwikkeling van zaadcellen, de spermatogenese, is veel onderzoek gedaan, sinds de jaren negentig vooral in (knock-out)muismodellen. Het gaat dan om de vermenigvuldiging van diploïde spermatogonia vanuit stamcellen, de overgang naar spermatocyten en de transformatie tot haploïde spermatozoa na meiose. Dit traject duurt bij muizen 34,5 dagen en bij de mens ongeveer 74 dagen. Hierbij zijn ruim tweeduizend genen betrokken, die sterk verhoogd tot expressie komen, dus is het geen wonder dat er af en toe iets fout gaat. ‘De mannelijke meiose verschilt kwantitatief en ook kwalitatief van de vrouwelijke. Dat heeft onder meer te maken met het verwerken van dubbelstrengs dna-breuken, die nodig zijn voor het proces van crossing over . Dat is voor vrouwen lastiger, maar mannen hebben ook handicaps omdat ze een X- en Y-chromosoom bezitten. Ze kunnen hun sekschromosomen dus niet repareren door gebruik te maken van een homoloog chromosoom’, aldus De Boer. Ook houden de zogeheten sex bodies tijdens de meiose de niet-homologe geslachtschromosomen apart van de rest. Verrassend genoeg worden deze chromosomen juist op dat moment omgebouwd en van compleet nieuwe nucleosomen voorzien, zo ontdekte De Boer en collega’s al vijftien jaar geleden (Nature Genetics, 2007). Dit helse karwei tart iedere verbeelding en kon wel eens niet bevorderlijk zijn voor de kwaliteit van de gemiddelde menselijke zaadcel.
Zaadcelconcentratie
Een studie over sterk dalende aantallen zaadcellen per ejaculaat van de Deense endocrinoloog Niels Skakkebaek (BMJ, 1992) zorgde dertig jaar geleden voor veel opschudding. Inmiddels spreekt Skakkebaek over het Testicular Dysgenesis Syndrome en ziet hij de teelballen als organen die – mede tijdens de prenatale ontwikkeling – door milieufactoren zwaar worden belast met epigenetische effecten. In twee metastudies, waarvan de laatste afgelopen herfst verscheen, is vastgesteld dat tussen 1973 en 2018 sprake is van ongeveer een halvering van de concentratie zaadcellen (Human Reproduction Update, 2017 en 2022). ‘Het jaarlijkse dalingstempo wordt nu voor tussen 2000 en 2018 al geschat op 2,6 procent. De suggestie dat dit mede veroorzaakt wordt door de opkomst van pfas – zeer persistente per- en polyfluoralkylstoffen – lijkt mij serieus genoeg om verder te onderzoeken. Het toont aan hoe belangrijk het is om door voortplantingsgenetisch onderzoek de vinger aan de pols van het milieu te houden’, stelt De Boer. ‘De in november verschenen vervolgstudie konden we helaas niet meer in het boek meenemen. Een tekstboek vat veel kennis samen, maar voor lopende ontwikkelingen blijft het een momentopname.’
DE VERBORGEN ESTAFETTE - Peter de Boer en Marc Maas (illustraties)
Paperback, 446 pagina’s, 29,95 euro
Gratis te downloaden op radbouduniversitypress.nl
‘Hoe de kiembaan de generaties verbindt’, is de ondertitel van dit academisch tekstboek dat de voortplantingsgenetica als centraal thema heeft en de kloof met de maatschappij wil overbruggen. Daarbij gaat zoötechnicus en voortplantingsbioloog Peter de Boer niet over één nacht ijs: het boek behandelt tot in grote diepte alle relevante aspecten van de chromosomen, genetische variatie, meiose, de oö-, spermato- en embryogenese, maar zeker ook de epigenetica van overerving, de invloed van het milieu en maatschappelijke aspecten van de voortplanting. Hierbij is de humane voortplanting altijd in gedachten, maar zijn er ook talloze uitstapjes naar muizen en andere dieren. Daarnaast geeft De Boer op een verhalende manier ook vanuit zijn eigen loopbaan inzicht in de onderzoeksgroepen die betrokken zijn geweest bij een aantal sleutelontdekkingen rond bijvoorbeeld in-vitrofertilisatie, de rol van telomeren tijdens celdelingen, dna-reparatie in de kiembaan of afnemende spermakwaliteit. Om de complexe gebeurtenissen inzichtelijk te maken heeft wetenschapsillustrator Marc Maas het boek voorzien van bijna vijftig heldere figuren die samen met de uitgebreide bijschriften bijna hoofdstukken op zichzelf vormen. In een keer uitlezen is een vrijwel onmogelijke marathon, maar de opdeling in hoofdstukken en boxen, de toevoeging van kleurrijke illustraties, verklarende begrippen- en afkortingenlijst (20 pagina’s), literatuurlijst (65 pagina’s) en index op onderwerpen en personen, maken het tot een ongekende bron van kennis voor studenten, leraren en andere professionals, die meer willen weten van het wonder van seksuele voortplanting.