Epigenetica bepaalt latere stressgevoeligheid

Confocale microscoopbeelden van medium spiny neuronen in het brein van muizen gelabeld met rood fluorescente eiwitten. Beeld: Wikimedia Commons

Een epigenetisch mechanisme in het brein bepaalt al op jonge leeftijd de latere stressgevoeligheid, wat samenhangt met depressie. Een extreme gevoeligheid kan mogelijk toekomstig worden behandeld met medicijnen.

Het vroeg in het leven doormaken van stress kan het latere risico op het krijgen van depressie verdrievoudigen, en hangt ook samen met een verhoogde stressgevoeligheid later in het leven. Amerikaanse en Israëlische onderzoekers hebben nu een nieuw epigenetisch mechanisme in neuronen ontdekt dat de gevoeligheid voor stress beïnvloedt. Ze publiceerden hun ontdekking 15 maart in Nature Neuroscience.

Er wordt al jaren onderzoek gedaan naar de invloed van het epigenoom – de markeringen rondom het dna die de genactiviteit beïnvloeden – op de ervaringen van en reacties op stress. De auteurs van de studie onderzochten op grote schaal het proteoom, alle eiwitten van een cel. Zo vonden ze het enzym, DOT1L, dat betrokken is bij de epigenetische modificatie die het meest beïnvloed wordt door stress. Zij zagen dat het doormaken van stress in het vroege leven via deze epigenetische modificatie kan leiden tot een herprogrammering van de neuronen, die bij een volgende stressepisode extra gevoelig zijn voor stress.

‘We keken op van de complexiteit van de epigenetische regulatie. Het was niet zomaar een kwestie van meer of minder regulatie – we zagen een ingewikkelde herverdeling over het hele genoom’, aldus eerste auteur Hope Kronman. Door het betrokken enzym DOT1L te stimuleren, konden de onderzoekers de door stress veroorzaakte effecten op de genexpressie nabootsen. Het remmen van DOT1L blokkeerde deze invloed op de genexpressie echter.

Deze ontdekking leidde de onderzoekers naar het stofje pinometostat. Deze DOT1L-remmer zou als mogelijk therapeutisch middel kunnen dienen voor de behandeling van stress. In diermodellen leidde toediening ervan tot een verlaagde stressgevoeligheid. Bijkomend voordeel: pinometostat is als mogelijk kankermedicijn al verbonden aan vergaand menselijk onderzoek.

Omdat de huidige middelen tegen depressie bij een derde van de patiënten niet goed werken, hopen de onderzoekers dat het nieuw ontdekte mechanisme leidt tot meer therapiedoelen. ‘Er is klinisch bewijs dat patiënten met depressie met een geschiedenis van stress in het vroege leven een ander ziektebeloop en andere respons op antidepressiva hebben. Het is dus belangrijk dat we beginnen met het identificeren van mogelijke nieuwe therapeutische doelen voor een hoger behandelsucces voor deze groep’, benadrukken laatste auteurs Catherine Peña en Eric Nestler. ‘Het feit dat pinomenostat de eerste regelhordes al genomen heeft en dat het medicijn aan mensen mag worden toegediend, zal het onderzoeken van de werking ervan in mensen met depressie flink bespoedigen.’

‘We keken op van de complexiteit van de epigenetische regulatie’