Sars-cov-2 laat regelmatig een zodanige ravage achter in het lichaam, dat iemands leven maandenlang volledig ontwricht raakt. Stukje bij beetje ontrafelen onderzoekers de biologische mechanismen die hieraan ten grondslag liggen, in de hoop long covid-patiënten op termijn te kunnen helpen.
‘Voor covid was ik 32 jaar oud, fit en sportief. Ik werkte fulltime en vond m’n baan geweldig, daarnaast had ik een rijk sociaal leven. Nu verlaat ik amper het huis door de tientallen symptomen die zo beperkend zijn dat ik het grootste deel van de dag moet liggen. Ik ben mijn baan kwijt en heb 30 procent van mijn inkomen ingeleverd. Mijn sociale leven is vrijwel niet bestaand. Veel vrienden heb ik nooit meer gezien, energie om ze te spreken ontbreekt. Ik kan mijn hobby’s niet meer uitoefenen. Ik zie mijn familie amper, want ik kan de reis niet aan. Als ze bij mij komen, dan moeten ze na een uurtje weg omdat het me te veel wordt. Mijn leven speelt zich af tussen de muren van ons appartement, op bed of op de bank. Al 24 maanden.’
Dat schrijft Jettie Rozemond in een uitvoerige Twitter-draad over de dagelijkse pijn en ongemakken die ze ervaart door een door long covid verstoord autonoom zenuwstelsel. Hoewel ze graag meewerkt aan een Bionieuws-artikel over long covid, heeft ze niet de energie voor een telefonisch interview. Daarbij speelt ook mee dat Rozemond in maart in een vliegtuig stapt naar Cyprus, waar ze gedurende zes weken een behandeling ondergaat die mogelijk uitzicht biedt op haar situatie.
Chronisch
Rozemond is lang niet de enige die strijd voert met haar eigen lichaam. Sinds de komst van sars-cov-2 kampen waarschijnlijk alleen al in Nederland vele tienduizenden mensen met vergelijkbare problematiek, die flink afwijkt van de acute fase van covid-19. Waar patiënten in de acute fase in het ziekenhuis belanden met duidelijke en meetbare schade aan het lichaam, kent long covid een meer chronisch karakter. Long verwijst dan ook naar het Engelse long voor ‘langdurig’, niet naar de longen in de borstkas. Om verwarring te voorkomen adviseert de Gezondheidsraad daarom 14 februari de term postcovidsyndroom aan te houden. Hoewel patiënten volgens Rozemond de voorkeur blijven geven aan de door hen in het leven geroepen term long covid.
‘Als ik in de ochtend uit bed stap, gaat mijn hartslag binnen een minuut van 60 naar 130. Ik voel me dan niet lekker en word kortademig’, schrijft Rozemond. ‘Ik heb last van tintelende, stekende en dove handen. Dagelijks heb een drukkende hoofdpijn die soms zo heftig is dat ik niet weet waar ik het zoeken moet. (...) Brainfog is een ander veelvoorkomend symptoom. Het is cognitieve dysfunctie. Ik ben extreem vergeetachtig, heb last van woordvindingsproblemen en concentratieproblemen. Een boek lezen is een uitdaging.’
‘Long covid is waarschijnlijk niet één ziekte, maar meerdere ziektes die sterk op elkaar lijken’
Waarschijnlijk kampt ergens tussen de 10 en 30 procent van de mensen in een ongevaccineerde populatie na een sars-cov-2-infectie aan één of meerdere van deze of vergelijkbare klachten, variërend van enkele weken tot in extreme gevallen meer dan twee jaar. Ook wanneer de initiële infectie aanvankelijk mild verloopt, en ook bij opvallend veel gezonde mensen onder de 50 jaar (Science, 21 januari). Hoewel de exacte oorzaken van long covid nog grotendeels onbekend zijn, laten biomedische onderzoeken van over de hele wereld langzaam maar zeker zien waardoor de ziekte zo slopend kan zijn.
In de war
Het begint waarschijnlijk allemaal met een immuunsysteem dat volledig in de war raakt. Tot maanden na infectie kan er sprake zijn van een depletie van T- en B-cellen, een verhoogde activiteit van verschillende interferonen en een continue afscheiding van pro-inflammatoire cytokines (Nature Immunology, 13 januari). Oftewel: het immuunsysteem staat continu op scherp en de cytokines kunnen op schijnbaar willekeurige plekken in het lichaam kleine ontstekinkjes veroorzaken. ‘De immuunprofielen doen mij sterk denken aan wat we ook zien bij de ziekte van Pfeiffer’, oordeelde RIVM-immunoloog Debbie van Baarle recent nog in deze krant (zie Bionieuws 2: ‘Sars-cov-2 ontregelt afweer’). Geen wonder dat er vaak hevige vermoeidheidsklachten ontstaan; een overactief immuunsysteem kost veel energie. Ook zijn er aanwijzingen dat ontstekingen in de hersenen via de overactivatie van microglia verantwoordelijk zijn voor de cognitieve achteruitgang (preprint bioRxiv, 10 januari), en onthult een recente Nature-paper onder meer afname in de hoeveelheid grijze stof bij ex-patiënten (7 maart).
Virusrestanten
Waardoor het immuunsysteem zo langdurig wordt ontregeld is niet precies duidelijk, maar een mogelijke optie is dat het lichaam nog restanten van het coronavirus aan het bestrijden is. Meerdere studies laten zien dat sars-cov-2 zich tijdens de acute infectie over het hele lichaam kan verspreiden en dat genetisch virusmateriaal nog maandenlang aanwezig kan zijn in verschillende weefsels – longen, darmen, lymfeknopen, lever, galblaas en mogelijk zelfs het brein (Gut BMJ, juni 2021; preprint Research Square, december 2021). Mogelijk zijn deze virale reservoirs (deels) verantwoordelijk voor ontstekingsreacties in omringend weefsel en daarmee voor de karakteristieke symptomen van het postcovidsyndroom.
Zichzelf aanvallen
Een andere optie is dat het lichaam zichzelf gaat aanvallen. Zo toont een studie in Journal of Translational Autoimmunity (april 2021) dat een deel van de patiënten maanden na een covid-infectie nog rondloopt met verhoogde concentraties actieve autoantilichamen. Doelwit: verschillende receptoren van guanine-nucleotide-bindende eiwitten, beter bekend als G-eiwitten.Aangezien G-eiwitten betrokken zijn bij de signaaloverdracht van veel hormonen, neurotransmitters en andere signaalmoleculen, kunnen autoimmuunreacties die zich richten op deze eiwitten grote gevolgen hebben voor een lichaam, waaronder neurologische en cardiovasculaire problemen.
Tot slot is er nog een hypothese dat chronische ontstekingen ontstaan doordat de initiële corona-infectie andere virussen wakker schudt die nog slapend aanwezig zijn in het lichaam van een patiënt. In een studie in Pathogens van 17 juni 2021 vonden onderzoekers bijvoorbeeld dat er bij tweederde van de coronapatiënten met langdurige klachten sprake is van heractivatie het epstein-barrvirus – het virus dat ook de ziekte van Pfeiffer veroorzaakt –, tegenover 10 procent in de controlegroep.
Al met al is het immuunsysteem behoorlijk complex, met een ingewikkeld en uitgebreid netwerk aan verschillende cellen en moleculen. Het is dus niet ondenkbaar dat het op een of meerdere plekken tegelijk misgaat na een corona-infectie, afhankelijk van de individuele patiënt, erkent ook Yale-immunoloog Akiko Iwasaki. ‘Long covid is waarschijnlijk niet één ziekte, maar meerdere ziektes die sterk op elkaar lijken’, zegt ze 3 februari in een podcast van haar universiteit (Health & Veritas). ‘Behandelingen zullen dus sterk van elkaar verschillen, afhankelijk van de specifieke trigger en biologische oorzaak van de symptomen. Het is nu zaak dat we uitzoeken hoeveel subsets van ziekteveroorzakers er zijn.’
Ravage
Naast een ontregeld immuunsysteem kan sars-cov-2 ook direct een ravage aanrichten in bepaalde organen, zoals de longen. Ook bij initieel mild ziekteverloop.Hoewel dat in eerste instantie niet opduikt in normale CT-scans, zien Britse onderzoekers met onder meer gespecialiseerde MRI-scans wel degelijk longschade bij een kleine groep patiënten die nooit door corona in het ziekenhuis is beland (preprint medRxiv, 2 februari). Gevolg: verlaagde zuurstofopname, mogelijk door kleine bloedpropjes in het longweefsel of verdikkingen in de alveolaire-capillaire barrière – het gasuitwisselingsgebied in de longen.
Toch bestaat er ook de optie dat de oorzaak van kortademigheid en de soms sterk verzwakte fysieke conditie niet bij de longen of het hart zelf ligt, schrijven Amerikaanse onderzoekers 1 januari in Chest, maar bij het onvermogen van spieren om zuurstof goed uit het bloed op te nemen. Beschadigingen aan zenuwuiteinden die bloedcirculatie reguleren zijn daarbij een mogelijke oorzaak, een neurologische aandoening die bekend staat als small fiber neuropathy. Bovendien ontdekten Zuid-Afrikaanse onderzoekers afgelopen augustus ook nog dat er in het bloed van patiënten microstolsels zitten die haarvaatjes blokkeren, waardoor ook via die weg te weinig zuurstof bij weefsels komt (Cardiovascular Diabetology).
Lifelines
Naast al dit veelvuldige onderzoek in het buitenland, komt ook in Nederland onderzoek naar het postcovidsyndroom inmiddels op stoom, onder meer met de data van Lifelines – het grootschalige bevolkingsonderzoek onder inwoners van Noord-Nederland. ‘Al sinds 2006 wordt daarin data verzameld van ruim 167 duizend mensen: bloed, feces, haar, urine en ga zo maar door’, vertelt Judith Rosmalen, hoogleraar psychosomatiek aan het Universitair Medisch Centrum Groningen en leider van het long covid-onderzoek. ‘Sinds het begin van de pandemie hebben we via wekelijkse tot maandelijkse vragenlijsten lichamelijke klachten in onze deelnemers herhaaldelijk in kaart gebracht. Een deel van de deelnemers kreeg in die periode covid-19. Door het vergelijken van klachten voor en na covid weten we dus precies welke klachten zijn ontstaan of verergerd na covid-19 en beschikken we over een grote controlegroep.’
Inmiddels is bekend dat 1 op de 8 mensen door een coronainfectie na drie tot vijf maanden nog met klachten rondloopt. Rosmalen wil nu onder andere op zoek gaan naar achterliggende mechanismen van de klachten. ‘We willen mensen oproepen om langs te komen voor verdiepend onderzoek. Je kunt dan denken aan metingen aan longen, hart, schildklier of het functioneren van het autonome zenuwstelsel. Ook willen we in bloedmonsters zoeken naar eiwitten die bijvoorbeeld duiden op orgaanschade of langdurige ontstekingen.’
Zorgpad
Met al die biomedische gegevens hoopt Rosmalen aangrijpingspunten voor behandeling te achterhalen, om daarmee uiteindelijk een zorgpad voor patiënten te ontwerpen. ‘De vragenlijsten spelen daarin ook een belangrijke rol. Het is voor het ontwikkelen van zorg bijvoorbeeld heel belangrijk om te weten of en hoe mensen functioneren, en welke medische zorg ze al hebben ontvangen. Uiteindelijk moeten alle onderdelen van dit onderzoek het zorgpad gaan voeden.’
Long covid-patiënt Rozemond heeft haar hoop inmiddels gevestigd op het buitenland. ‘Ik heb alle ‘behandelingen’ geprobeerd die in Nederland beschikbaar zijn’, schrijft ze. ‘Maar niets heeft écht geholpen. Daarom ga ik nu naar Cyprus voor HELP Apheresis, simpel gesteld een bloedfilteringstechniek. Je bloed wordt in een apparaat gepompt, waar microstolsels, autoantilichamen en ontstekingseiwitten uit het plasma worden verwijderd, alvorens alles weer bij elkaar komt en terug je lichaam ingaat. Meerdere sessies zijn nodig om resultaat te boeken.’ Kosten per behandeling zijn zo’n 1.600 euro, waarschijnlijk heeft Rozemond er acht tot tien nodig – via een crowdfundingsactie haalde ze genoeg geld binnen om dit te ondergaan.
Hoop
‘Ik hoop dat de behandelingen een keerpunt zullen markeren voor mij. Ik heb gesproken met veel lotgenoten die HELP Apheresis in Duitsland zijn ondergaan en velen hiervan hebben flinke stappen vooruit gemaakt. Het is hoopgevend en tegelijkertijd spannend, want garantie op herstel is er natuurlijk niet. Toch is alles beter dan thuis op de bank afwachten, zeker omdat in Nederland zo weinig lijkt te gebeuren qua onderzoek naar behandelingen. Ik wil mijn jaren als dertiger niet slijten op de bank.’