Door Steijn van Schie - Foto: Life Time Biological Clocks of the Universe, MU, Eindhoven, 2017. Photo Hanneke Wetzer - 15-02-2020 - Moleculaire biologie
Levercellen van muizen vertonen ook een 24-uursritmiek wanneer een onder zoogdieren universeel kernonderdeel van de biologische klok ontbreekt.
De dagelijkse ritmiek van rna- en eiwitexpressie in zoogdiercellen kan ook plaatsvinden wanneer kerncomponenten van de circadiane klok ontbreken. Dat schrijven Engelse en Amerikaanse onderzoekers 14 februari in Science. De auteurs suggereren dat er een andere, nog onbekende moleculaire klok aanwezig is in cellen die de oscillaties van genexpressie gedurende 24 uur kan controleren, onafhankelijk van externe factoren als daglicht.
Meesterklok
Het basale klokwerk van zoogdiercellen is goed beschreven: klokeiwitten vormen een feedbackloop tussen transcriptie en translatie, wat de drijfveer is achter het 24-uursritme van genexpressie. Het gehele moleculaire proces staat onder controle van de ‘meesterklok’ in het brein. Deze zogeheten suprachiasmatische kern reageert op zijn beurt weer op externe factoren als zonlicht om de biologische klok continu te synchroniseren.
Synchroniseren
Kernonderdeel van dit klokwerk is het BMAL1 -gen. Zonder dit gen ontstaan er in zoogdieren allerlei fysiologische problemen, zoals het wegvallen van het standaard circadiane gedrag, verstoringen in slaap-waakcycli, disfunctie van de retina, neurodegeneratie en een kortere levensspanne. Toch zijn er ook aanwijzingen dat het alom bekende klokwerk niet alle circadiane ritmes kan verklaren. Daarom onderzochten de biologen of er ook moleculaire oscillaties plaats kunnen vinden in de levercellen en fibroblasten van muizen in afwezigheid van BMAL1 . Daartoe verwijderden ze eerst lever- en huidweefsel van BMAL1 -knock-outmuizen, om de cellen vervolgens kunstmatig te synchroniseren en een 24-uursritmiek aan te meten. In afwezigheid van BMAL1 zouden de moleculaire oscillaties snel moeten uitdoven, maar de onderzoekers constateerden tot drie dagen daarna nog ritmiek in zowel genexpressie als eiwitconcentraties. Allemaal in afwezigheid van externe drijfveren van circadiane ritmiek als zonlicht.
Hoofdrolspeler
Hoewel de onderzoekers niet met zekerheid kunnen zeggen welk mechanisme ten grondslag ligt aan deze ‘tweede’ biologische klok, kwamen ze wel een mogelijke hoofdrolspeler op het spoor: transcriptiefactoren uit de zogeheten ETS-familie. ‘Het is een heel mooie studie met verrassende resultaten die veel nieuwe interessante vragen oproept’, zegt Inês Chaves, moleculair geneticus bij het Erasmus Medisch Centrum en niet betrokken bij de Science -publicatie. ‘Zo laten ze bijvoorbeeld zien dat veel genen die normaal geen ritmiek vertonen, dat in afwezigheid van BMAL1 opeens wel doen. Het lijkt wel alsof er een soort back-upsysteem bestaat voor wanneer de ‘normale’ biologische klok wegvalt of slecht functioneert. We weten dat bij veroudering het bekende klokwerk minder goed gaat werken, wellicht neemt dit systeem een deel van de synchronisatie van cellen over. Hoe dan ook moeten we naar veel meer genen gaan kijken dan dat chronobiologen nu doorgaans doen.’