Dna-motortje kan ook in de achteruit

Deze illustratie toont hoe dna in een lus wordt gelegd door het SMC-motortje cohesin (in paars/blauw). Het paarse deel van de motor (met een rood/groen label) is het eiwitonderdeel NIPBL, dat de lusvorming van richting kan laten veranderen. Illustratie: Cees Dekker lab TU Delft & SciXel.

De eiwitmachientjes of SMC-motortjes, die chromosomen onderhouden en vormgeven door lussen in dna te maken, blijken van richting te kunnen veranderen.

Om genen aan en uit te zetten gebruiken cellen SMC-motortjes (Structural Maintenance of Chromosomes), die verschillende delen van het dna met elkaar verbinden. Tot nu toe gingen onderzoekers ervan uit dat deze moleculaire machientjes, die lussen in het dna maken, slechts in één richting bewegen. Een onderzoeksteam onder leiding van de Delftse bionanotechnoloog Cees Dekker ontdekte nu dat de SMC-motortjes van richting kunnen veranderen en dus het vermogen bezitten om beide zijden van het dna te verkennen en lussen te vormen tot zij het juiste stopteken vinden. Het team publiceert deze belangrijke vinding, die aan de basis staat van chromosoomcondensatie, recombinatie, dna-reparatie en epigenetische uitschakeling van genexpressie, 6 februari in het tijdschrift Cell (16 januari).

‘Onze experimenten tonen aan dat SMC’s tijdelijk dna een kant op trekken en vervolgens van richting veranderen om het dna van de andere kant binnen te trekken. Op deze manier kunnen ze dna in de loop van de tijd van beide kanten in een lus trekken. We hebben dit voor alle soorten SMC-motoren vastgesteld,’ legt onderzoeksleider Cees Dekker toe in een begeleidend persbericht. ‘Je kunt het vergelijken met een versnellingsbak in een auto: met een handmatige versnellingspook kun je de auto vooruit of achteruit laten rijden. We hebben zelfs de versnellingspook, het eiwitonderdeel NIPBL, in de cohesin-SMC-motor geïdentificeerd.’

Om de werking van SMC-motortjes in kaart te brengen, gebruiken de onderzoekers een geavanceerde, zelfgebouwde microscoop, waarmee het mogelijk is om een enkel eiwit op afzonderlijke dna-moleculen te bestuderen. ‘Daarbij maken we beelden op een schaal van nanometers – honderdduizend keer smaller dan de breedte van een mensenhaar’, aldus biofysicus en eerste auteur Roman Barth, die in oktober als postdoc van Delft verhuisde naar de University of Washington in de Verenigde Staten. In samenwerking met onderzoekers uit Lausanne en Wenen zijn experimenteel metingen gedaan aan de drie belangrijkste leden van de SMC-familie in eukaryoten: codensin en SMC5/6 in gistcellen en menselijk cohesin.

Een voorstelling van de moleculaire structuur van cohesin (PDB 1W1W). Bron: Blastwizard, Wikipedia.

Van alle drie is vastgesteld dat de lusvorming die zij in dna veroorzaken bidirectioneel is, waarbij korte fasen van lusgroei worden afgewisseld met het laten slippen van de lus. Dit wijst op een gemeenschappelijk mechanisme van lusextractie. Alleen voor het humane cohesin wisten de onderzoekers de moleculaire sleutelfactor te identificeren die ten grondslag ligt aan de richtingswisseling: het grote eiwit NIPBL. Het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan richtingswisselingen van SMC5/6 en condensin bij gist is nog niet gevonden.

Zie ook:
-'Nature-publicatie over lussen, vlaggen en spanning in DNA' - Bericht website TU Delft, 13 april 2023