Van astrocyt naar neuron met één gen

Afgestorven dopamineneuronen zijn lastig te vervangen; in een volwassen brein krijgt men niet zomaar nieuwe neuronen. Met een nieuwe methode lukt dat wel.

Slechts één gen uitschakelen blijkt voldoende om astrocyten om te zetten in neuronen. Door die nieuwe methode toe te passen in de substantia nigra, het hersendeel dat is aangetast bij de ziekte van Parkinson, verdwijnen ziektesymptomen bij muizen. Dat schrijft een Chinees-Amerikaans team 25 juni in Nature.

Geboren
Terwijl ze de functie van het eiwit PTB bestudeerden, kwamen wetenschappers achter een bijzondere eigenschap van het eiwit: als ze PTB uitschakelden, bleken niet-neuronale cellen ineens in neuronen te veranderen. Een gewilde eigenschap; op enkele plekken na worden in het volwassen brein geen nieuwe neuronen geboren, terwijl die regeneratie juist nodig zou zijn om hersenschade bij ziektes als alzheimer en parkinson te herstellen.

Omzetting van astrocyten resulteert in extra dopamineneuronen (groen). Boven: dwarsdoorsnede muizenbrein voor behandeling, onder: na behandeling.

In vitro lukte het zowel in mensen-als muizencellen om met behulp van small hairpin -rna het gen voor PTB, Ptb1, stil te leggen, waarop de aanwezige astrocyten veranderden in neuronen. Dit lukte ook in vivo in levende muizen, waarbij de omzetting van astrocyt naar neuron verschilde per hersengebied: in de substantia nigra resulteerde de behandeling in dopamineneuronen, in de cortex in corticale neuronen. Met een iets andere aanpak – een korte nucleotidesequentie die bindt aan rna dat codeert voor PTB, verpakt in een virale vector – probeerden de onderzoekers hun methode vervolgens uit op muizen met vergiftigde en daardoor afgestorven dopamineneuronen; een muismodel voor parkinson. Een deel van de astrocyten bleek omgezet in dopamineneuronen, waardoor het aantal neuronen weer met 30 procent toenam. Binnen drie maanden na behandeling verdwenen parkinsonsymptomen.

Omvormen
Hoogleraar gliabiologie van hersenziekten Elly Hol (UMC Utrecht Hersencentrum), niet betrokken bij de studie, is onder de indruk: ‘Het wereldschokkende eraan is dat ze astrocyten, die overal in het brein zitten, ter plekke kunnen omvormen.’ Vannessa Donega, postdoc bij Hol, vult aan: ‘Heel indrukwekkend. Dat dit met één eiwit lukt had ik niet verwacht. Andere groepen zijn ook bezig geweest om astrocyten naar neuronen om te zetten, maar daar hebben ze dan drie genen bij nodig. Wat de resultaten nog krachtiger maakt is dat terwijl deze studie onder revisie was, een onafhankelijke groep in Cell een vergelijkbaar resultaat liet zien. Met een iets andere methode, waarbij ze PTB uitschakelen met Crispr-Cas in het striatum, lukt het hen ook om dopamineneuronen te krijgen en parkinsonsymptomen te verlichten bij muizen. Ook gaaf is dat ze in Nature nu laten zien dat de nieuwe neuronen deels projecteren naar het striatum. Veel dopamineneuronen in de substantia nigra zijn verbonden met het striatum, en het wegvallen van die verbinding is ook deels de veroorzaker van parkinsonsymptomen.’

Ziek
Zijn die omgezette astrocyten eigenlijk niet nodig in hun oorspronkelijke functie? Hol: ‘Astrocyten nemen neurotransmitters en ionen op, en voeren die via hun eigen netwerk af naar bloedvaten. Dat netwerk is ontzettend uitgebreid, dus als een paar van die astrocyten neuron worden is dat waarschijnlijk niet zo erg.’ ‘Bovendien heb je bij hersenschade vaak dat er juist extra astrocyten komen’, aldus Donega. ‘Wat wel een probleem kan zijn, is dat de nieuwe neuronen opnieuw ziek worden.’ Hol: ‘Bovendien is het belangrijk dit goed te controleren, want als je zomaar heel veel neuronen gaat aanmaken, induceer je een tumor.’

Een parkinsonbehandeling voor mensen met deze methode ligt nog ver weg. ‘Direct injecteren in de hersenen zoals ze nu bij muizen hebben gedaan, is voor mensen ook niet heel wenselijk’, aldus Donega. ‘Maar er bestaan wel vectoren die je elders kunt inspuiten en die door de bloed-hersenbarrière heen kunnen, dus wie weet lukt het ooit wel.’