Door Aafke Kok - FOTO: BAS VAN BREUKELEN - 28-03-2020 - Biofysica
Biochemicus Albert Heck: ’Misschien kunnen we wel de massa van hele bacteriën gaan meten.’
Nu hij een enkel virusdeeltje of eiwit kan wegen, is de technieknerd in Albert Heck dolgelukkig. Ondertussen helpt hij de ontwikkeling van gentherapie. ‘Techniek en toepassing voeden elkaar.’
Al jarenlang sleutelt hoogleraar biomoleculaire massaspectrometrie en proteomics Albert Heck aan massaspectrometers, om met innoverende technieken prangende vragen in de biologie of geneeskunde te kunnen beantwoorden. Wat al die tijd onmogelijk leek is nu gelukt: de massaspectrometer is nu zó gevoelig dat men er een enkel biomolecuul, zoals een eiwit of een virusdeeltje, mee kan wegen (Nature Methods, 9 maart). Heck: ‘Het begint als een fundamentele vraag: kunnen we een enkel molecuul meten? Maar van daaruit gaan we meteen door: welke vragen kunnen we als dit kan met deze techniek beantwoorden?
Technieknerds
‘Als je me dit tien jaar geleden had gezegd had ik het niet geloofd. We hebben altijd gedacht dat we voor een goed signaal een heleboel moleculen tegelijk moesten detecteren. Dat een individueel molecuul genoeg zou zijn konden we ons niet voorstellen. Voor technieknerds als ik is dit fantastisch.’
Waarom lukt het nu wel? Heck: ‘Met massaspectrometrie meet je eigenlijk niet de massa van moleculen, maar massa-ladingratio; m/z van geladen moleculen; ionen. Voor je een molecuul in de massaspectrometer brengt geef je het een lading. Die lading is niet direct bekend, maar omdat je normaal gesproken meerdere moleculen tegelijk meet kun je terug puzzelen en toch bedenken wat de lading van ieder ion was. Met het gemeten m/z -getal kun je dan de massa bepalen.
Rondtollen
‘Wat we nu doen is anders. We hebben de doorgang zo klein gemaakt dat er gemiddeld per meting maar een molecuul per keer doorheen gaat. Dat geladen molecuul wordt in een val gevangen en gaat daarin rondtollen in een elektrisch veld en scheert elk rondje langs de detectoren. Vervolgens ‘luisteren’ we een seconde naar dat signaal. Voor dat rondtollende molecuul is dat een eeuwigheid, die gaat in tijd misschien miljoenen keren rond. Op die manier wordt ons signaal toch groot genoeg om het met grote precisie te detecteren. Nou blijkt dat de hoogte van dit signaal voor een individueel ion een precieze afspiegeling is van de lading van het molecuul. We hoeven dus niet meer terug te rekenen. Omdat we nu zo lang ‘luisteren’ moet de computer wel veel meer handelingen doen; om dit voor elkaar te krijgen moesten we dus vooral de signaalanalyse-software ontwikkelen en geschikt maken.’ Met de oude methode een miljoen moleculen met dezelfde massa meten gaat prima. Bij een mengsel van moleculen wordt het lastiger. ‘Dan hebben alle moleculen een andere lading en massa. Die spectra gaan elkaar allemaal overlappen, daar kun je niks meer uithalen, dat wordt een soort vage blob. Nu we molecuul per molecuul meten en analyseren kun je zo’n blob wel gaan scheiden in deeltjes van verschillende massa’s’, vertelt Heck.
‘Concreet zijn we nog niet begonnen aan dit soort toepassingen, maar de sky is the limit’
Gentherapie
Een van de toepassingen daarvan die ze nu al presenteren is in de ontwikkeling van gentherapie, het inbrengen van goede genen bij patiënten. Heck: ‘Een populaire manier om dat te doen is het gen meegeven aan een onschuldig virus die het dan in de cellen van de patiënt kan binnen brengen. Toen er geruchten kwamen dat wij enkele moleculen konden wegen werden we direct benaderd door bedrijven die met gentherapie bezig zijn. Zij halen het eigen genoom uit een virus, en stoppen er een nieuw humaan gen in voor de gentherapie. Daarbij lopen ze tegen het probleem aan dat niet alle virusdeeltjes het gen goed lijken te accepteren. Om te weten hoe zij hun proces moeten optimaliseren – groeicondities aanpassen, een promotor toevoegen, enzovoorts – moeten ze precies weten hoeveel virusdeeltjes het gen wel opnemen. Daar is onze nieuwe methode uitermate geschikt voor. Op de oude manier zouden we met zo’n mengsel van volle en lege virusdeeltjes een enkele blob krijgen. Nu meten we ze een voor een en kunnen dus precies vertellen hoeveel van de deeltjes het gen goed ingepakt hebben.’
Heck droomt al verder: ‘Op dezelfde manier kunnen we allerlei andere frustraties van de laatste tien jaar gaan aanpakken. Eiwitklontering, dat een rol speelt bij ziektes als alzheimer, is bijvoorbeeld nog steeds lastig te bestuderen met massaspectrometrie. Misschien lukt dat nu wel.’
Science fiction
Heck deinst ook niet terug om nog verder in de toekomst te kijken. ‘Misschien kunnen we wel de massa van hele bacteriën gaan meten. Wie weet kun je dan stammen gaan onderscheiden op basis van massa, of zien of een bacterie bindt aan een antilichaam ofzo. Concreet zijn we nog niet begonnen aan dit soort toepassingen, maar de sky is the limit . Dit is echt nog science fiction, maar dat is niet erg. Je moet over zulke dingen durven dromen, anders bereik je ze nooit.’
Wat dat betreft heeft Heck een goed onderzoeksveld uitgekozen, want hij kan putten uit een enorm scala van onbeantwoorde vragen in de biologie. ‘Daar voel ik me enorm bevoorrecht over. Natuurlijk ken ik niet alle biologie, ik ben vooral goed in de techniek. Ik vertel nu een verhaal over gentherapie, maar ik ben echt geen expert op dat gebied. Toch kan ik de gentherapie wel echt verder helpen. Morgen is het stamcellen, coronavirussen of weer iets heel anders. De massaspectrometrie kan bijdragen aan het oplossen van veel belangrijke problemen. Juist die kruisbestuiving tussen techniek en toepassing blijft belangrijk en superspannend.’