‘Vrouwen vertonen meer genetische variatie’

EMBL-directeur en geneticus Edith Heard (rechts): ‘Genen zijn de blauwdruk, maar er zijn nog heel veel schakelaars die de uiteindelijke vormgeving bepalen.’

Het bezit van twee X-chromosomen zorgt dat vrouwen meer genetische variatie vertonen dan mannen. ‘Dat maakt het extra vreemd dat veel medicijnonderzoek vrouwen over het hoofd ziet’, meent geneticus Edith Heard, tevens directeur European Molecular Biology Laboratory.

‘Het fascinerende aan inactivatie van X-chromosomen is dat het letterlijk een zaak van leven of dood is. In elke cel met twee X-chromosomen moet een van de twee worden uitgezet. Dat geldt ook voor ingeteelde labmuizen waarbij de twee chromosomen vrijwel identiek zijn: een moet aan en een moet uit, anders loopt er van alles mis. Dat gaat al op voor het vroege embryo, maar ook voor alle cellen die eruit ontstaan. Het is het moederlijk óf vaderlijk X-chromosoom dat actief blijft. Op cellulair niveau zijn vrouwen mozaïeken voor wat betreft de genactiviteit op het X-chromosoom. Vrouwen vertonen daardoor meer genetische variatie dan mannen, omdat bij de laatsten in alle cellen alleen het X-chromosoom van hun moeder actief is’, vertelt de Brits-Franse geneticus Edith Heard (1965), expert op het gebied van X-inactivatie en sinds 2019 algemeen directeur van het vermaarde European Molecular Biology Laboratory in Heidelberg. In 2020 werd zij nog bekroond met een L’Oréal-Unesco For Women in Science International Award. Heard hield woensdag 26 mei online de openingslezing op het congres NWO Life 2021 over het belang van epigenetische inactivatie van het X-chromosoom.

‘Het X-chromosoom bevat zo’n duizend genen en als je daar een dubbele dosis van bezit heeft dat grote consequenties'

In het eerder afgenomen interview via Zoom legt Heard geduldig uit waarom het zo belangrijk is dat een van de twee X-chromosomen al vroeg het zwijgen wordt opgelegd. ‘Het X-chromosoom bevat zo’n duizend genen en als je daar een dubbele dosis van bezit heeft dat grote consequenties. Hier begrijpen we nog lang niet alles van, maar een goed voorbeeld is de huidziekte lupus. Een auto-immuunziekte die in 90 procent van de gevallen bij vrouwen voorkomt. Deze ziekte blijkt bij sommige vrouwen het gevolg van een afwijkende reactivatie van één gen – TLR7 – op het inactieve X-chromosoom’, vertelt Heard. Haar onderzoek heeft de rol opgehelderd die het X-inactivatiecentrum en niet-coderende rna-molecuul Xist spelen in het stilleggen en weer tot leven wekken van genen op vrouwelijke geslachtschromosomen.

GOEDGEPRAAT

‘Er is geen twijfel mogelijk dat vrouwen meer genetische variatie vertonen dan mannen. Dat maakt het extra vreemd dat veel medicijnonderzoek vrouwen over het hoofd ziet. Zowel in klinisch onderzoek als in het werk met diermodellen is er een enorme bias voor mannelijke proefpersonen en -dieren. Dat werd altijd goedgepraat met het argument van de complicerende invloed van de vrouwelijke cyclus, maar dat is allang achterhaald. Het kan natuurlijk ook niet zo zijn dat je voor zoiets als geneesmiddelen de helft van de populatie buiten beschouwing laat. Veel geneesmiddelen zijn juist vanwege specifieke bijwerkingen bij vrouwen nog vrij recent van de markt gehaald’, aldus Heard. ‘Gelukkig is het medicijnonderzoek al wel aan het veranderen, zeker nu er steeds meer aandacht komt voor gepersonaliseerde geneeskunde.

SCHAKELAARS

‘Ons werk aan X-inactivatie laat ook zien dat epigenetische effecten een sleutelrol kunnen spelen in het biologische functioneren van organismen. Het hele systeem van geslachten bij zoogdieren is niet mogelijk zonder epigenetica’, constateert Heard. ‘Ik zie epigenetica vooral als een soort extra variatie die het mogelijk maakt je aan de omgeving en omstandigheden aan te passen. Dat is een les die we twintig jaar na het sequensen van het complete menselijke genoom wel hebben geleerd. Genen zijn de blauwdruk, maar er zijn nog heel veel schakelaars die de uiteindelijke vormgeving bepalen. Uiteindelijk werkt evolutie natuurlijk in op dna, wat dat betreft ben ik nog wel een echte geneticus. De basiscapaciteiten worden evolutionair bepaald, maar leven is nooit in beton gegoten.’

‘Het hele systeem van geslachten bij zoogdieren is niet mogelijk zonder epigenetica’

Heard werd pas laat bekeerd tot de biologie en genetica. ‘Omdat ik goed was in wis- en natuurkunde heb ik op de middelbare school nooit biologie gekozen. Dat kwam pas weer in beeld toen ik in Cambridge ging studeren. Daar kreeg ik pas de fascinatie voor biologie. Het werd genetica omdat dit nog het dichtst in de buurt van de wiskunde kwam. Ik heb nog steeds veel gaten in mijn biologiekennis en ben altijd bezig geweest hiervoor te compenseren door meer te leren. Ik was dit jaar zeer vereerd dat een figuur uit mijn onderzoek mocht bijdragen aan een tekstboek voor tweedejaars’, vertelt Heard. ‘Dat is het leuke aan wetenschap. Het is letterlijk grenzeloos, je weet nooit waar je belandt. Ga er gewoon voor’, is haar advies aan studenten.

VLAGGENSCHIP

Onderzoeksleider en directeur zijn bij het EMBL levert haar ‘bijna twee voltijdsbanen’, maar ook veel voldoening op. ‘Moleculaire biologie gaat over de basis van het leven en levert bouwstenen voor alle levenswetenschappen. Het is fantastisch dat de hele bestrijding van covid-19, van vaccinontwikkeling, virustesten tot mutatie-analyses, mede gestoeld is op EMBL-onderzoek’, aldus Heard. ‘We leveren al sinds 1974 ingrediënten aan alle biologische disciplines en dat zullen we als Europa’s vlaggenschip voor de levenswetenschappen in de toekomst nog meer gaan doen om bruggen te bouwen naar ecologen, epidemiologen en andere wetenschappers.’