Omikron is een vervelende eindejaarverrassing, maar wat komt hierna? Verwante virussen raakten ingeburgerd met milde ziekteverschijnselen, maar het evolutionaire pad en de tijdsduur laten zich niet uittekenen. ‘Het is de eerste keer dat we in real time getuige zijn van introductie van een nieuwe virussoort in de menselijke populatie.’
De pandemie lijkt misschien eindeloos te duren, maar sars-cov-2 is nog maar relatief kort bezig met adaptatie aan een nieuwe gastheer, en dus verdringen nieuwe varianten de oude. De omikron-variant is met vijftig mutaties plus een razendsnelle opmars in veel opzichten een evolutionair fitter exemplaar dan de tot nu toe dominante delta-lijn.
Fit wil zeggen: beter aangepast aan de huidige wereldpopulatie, die twee jaar na de eerste uitbraak door infectie of vaccinatie op grote schaal weerstand heeft opgebouwd. Recente computersimulaties laten zien dat antilichamen het spike-eiwit van omikron minder stevig binden. Tegelijkertijd is de grip van het spike-eiwit op de ACE2-receptor op onze cellen sterker geworden, een eigenschap die besmettelijkheid en snellere verspreiding stimuleert. Dat sluit aan bij epidemiologische observaties uit Zuid-Afrika en Engeland.
SELECTIE
‘We willen de verspreiding van sars-cov-2 inperken met maatregelen zoals vaccins, mondkapjes en afstand houden, maar omdat het virus muteert vindt er selectie plaats op varianten die het juist goed doen bij die beperkingen’, zegt Alexander Gorbalenya, emeritus hoogleraar toegepaste bio-informatica in de virologie bij het Leids Universitair Medisch Centrum. ‘Het is dus niet verrassend dat we snellere transmissie van het coronavirus zien of immuun-ontwijking.’
Gorbalenya maakte carrière in onderzoek aan coronavirussen, ver voordat het massale aandacht en financiering trok, startend in 1987 met sequentie-analyse van het eerste coronavirusgenoom. Zijn onderzoeksgroep trok in 2003 die analyse door naar het genoom van sars-cov (Journal of Molecular Biology, 2003) en later mers-cov (mBio, 2012). Verder maakt Gorbalenya zich sterk voor taxonomisch juiste classificatie en waardering van virussen (onder meer wetenschappelijke naamgeving SARS-CoV-2: Nature Microbiology, 2020). Het ergert hem dat krant en televisie sars-cov-2 afwisselend beschrijven als covid-19 – de ziekte – of ‘het coronavirus’, wat de paraplunaam is van een grote virale familie, waartoe ook vier menselijke verkoudheidsvirussen behoren.
Complete atomaire plaatje van het spike-eiwit met 37 mutaties (paars) van de nu dominante omikron-variant (B.1.1.529) van Sars-Cov-2 en het humane receptoreiwit ACE2 (blauw). Illustratie: Cryo-EM-opname, UBC Faculty of Medicine, University of British Columbia (Science, 20 januari online).
De omikron-variant van sars-cov-2 telt weliswaar meer mutaties dan eerdere varianten, maar toch zijn het er niet verbazingwekkend veel, zegt Gorbalenya. ‘We testen wereldwijd minder dan een procent van de geïnfecteerde mensen, en van een nog kleinere fractie wordt het virale genoom gesequenst, vooral in Europa en de Verenigde Staten. Op veel plekken is nauwelijks moleculaire screening, maar daar trekt het virus zich niets van aan. We hebben daardoor een heel beperkt beeld van de evolutie van het virus. Het is dus goed denkbaar dat er alweer nieuwe varianten circuleren, waar we nog geen weet van hebben.’
AFGEZONDERD
Omikron zit een beetje afgezonderd in de fylogenetische stamboom van sars-cov-2, waarin nieuwe varianten meestal mutanten zijn van hun voorgangers. Dat duidt erop dat de omikron-variant minstens een jaar buiten het zicht van de wetenschap is geëvolueerd, mogelijk in een menselijke populatie zonder moleculaire screening. Andere verklaringen zoeken de bron van omikron in een maandenlange infectie in een patiënt met verminderde afweer, of een onbekende dierpopulatie waar het virus naartoe is overgestapt, om vervolgens terug te keren in de mens (Nature, 7 december).
Een derde optie is recombinatie, een route die veel mutaties in korte tijd kan opleveren. Bij gelijktijdige infectie kunnen nakomelingen van een virus stukjes genoom oppikken van een ander virus. Dat kunnen virussen van dezelfde soort zijn, zoals de alfa en bèta-variant van sars-cov-2. In theorie kunnen er ook andere soorten coronavirussen meedoen. Deze zogenaamde endemische corona-verkoudheidsvirussen infecteren ook cellen in de luchtwegen. Daarvan zijn tot nu toe vier soorten beschreven: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoVOC43 en HCoV-HKU1.
Onlangs verscheen een preprint waarin onderzoekers stellen dat de omikron-variant een klein stukje erfelijke code afkomstig van HCoV-229E heeft opgepikt: negen nucleotiden, informatie voor drie aminozuren (preprint OSF, 3 december). Gorbalenya is sceptisch: ‘Een insertie van negen nucleotiden is weinig vergeleken met een genoom dat 29 duizend nucleotiden telt. Die overeenkomst zou ook door toeval of via andere mechanismen kunnen zijn ontstaan. Ik vind de conclusie niet erg overtuigend, maar zo’n publicatie trekt wel heel veel aandacht in de media.’
RECOMBINATIE
Misschien komt recombinatie tussen verschillende soorten coronavirussen wel vaak voor, maar ziet men het bewijs niet, zegt Gorbalenya. Hoe groter de evolutionaire afstand tussen twee virussoorten, des te kleiner is namelijk de kans dat een hybride nakomeling een hogere fitness heeft en vervolgens conventionele varianten verdringt. ‘Twee varianten van sars-cov-2 kunnen ook recombineren met een hogere kans op succesvolle overleving. Maar het probleem daarbij is dat je lang niet altijd sluitend kunt bewijzen of een nieuwe variant is ontstaan door opeenvolgende mutaties of door recombinatie. De overeenkomsten en verschillen moeten zo groot zijn dat je twee ouderlijnen en de nakomelingen van elkaar kunt onderscheiden.’
'Anatomisch correct' model van Sars-Cov-2. Illustratie: N+1, Alexey Solodovnikov, Valeria Arkhipova (29 july 2021)
Een ding staat vast: omikron zal op een goed moment weer wijken voor een nieuwe variant. Het is daarbij nog lastig te voorspellen welk evolutionair pad sars-cov-2 globaal gaat bewandelen wat betreft besmettelijkheid en ziekteverwekkende eigenschappen, met name sterfte. Gorbalenya: ‘Ik zie nog geen bewijs dat de omikron-variant pathogener is, wel analyses die wijzen op hogere transmissie. Dat maakt voor een individuele patiënt niets uit, maar in een populatie stimuleert hogere besmettelijkheid snellere groei en dus een hogere golf van infectie-aantallen. Dat kan uiteindelijk toch zorgen voor overbelasting in de ziekenhuizen, en kan zo veel mensen direct en indirect raken.’
De wereldbevolking is na twee jaar pandemie niet meer immunologisch naïef ten opzichte van sars-cov-2, en dat gaat een belangrijk verschil maken, zegt Gorbelenya. ‘Ik denk dat een tweede infectie minder ernstige symptomen oplevert, en dat geldt ook voor een infectie na vaccinatie. Een tweede infectie verloopt anders, zelfs als een nieuwe variant immuun-ontwijkende mutaties heeft. Herkenning van het spike-eiwit is maar één deel van de verdediging. Onze afweer is gericht tegen verschillende viruseiwitten, en dus is de immuunrespons breder. Bovendien ontstaat na infectie in de luchtwegen ook lokale, mucosale immuniteit.’
‘We zijn de natuurlijke gastheer voor zo’n tweehonderd soorten virussen, maar alleen als we ziek worden beseffen we dat ze bestaan’
VRAAGTEKEN
Gorbalenya denkt dat die verandering in immunologische status van de menselijke populatie komende infectiegolven geleidelijk minder pathogeen zal maken. ‘Dan kom je in de situatie die we kennen van de endemische corona-verkoudheidsvirussen. Die evolueren voldoende immuun-ontwijking zodat ze succesvol blijven infecteren, tegelijkertijd levert dat voor mensen vrijwel geen ernstige ziekteproblemen. Dat scenario is denk ik het meest waarschijnlijk voor sars-cov-2.’
Hoe lang het duurt voordat die situatie is bereikt, is een groot vraagteken. ‘Het is de eerste keer dat we in real time getuige zijn van introductie van een nieuwe virussoort in de menselijke populatie’, zegt Gorbalenya. ‘Virologen hebben eigenlijk geen idee hoe een virus endemisch wordt. De andere endemische coronavirussen zijn mogelijk op een zeker moment vanuit dieren in de menselijke populatie geïntroduceerd. Maar hoe dat evolutionaire proces stap voor stap is verlopen weten we niet, omdat dat is gebeurd voor de geboorte van virologie.’
SOORTGRENZEN
Mensen denken vaak in soortgrenzen en barrières, maar sommige virussen trekken zich daar weinig van aan, zegt Gorbalenya: ‘Coronavirussen infecteren vooral vleermuizen en dat is een zeer diverse diergroep met honderden soorten, die soms evolutionair zo verschillend zijn als mens en muis. Het betekent dat deze virussen al heel vaak soortgrenzen zijn overgestoken. Kijk maar hoeveel diersoorten de mens sinds 2019 op zijn beurt per ongeluk heeft geïnfecteerd met sars-cov-2: nertsen, leeuwen, mensapen, een eindeloze lijst.’
Populatie-biologisch bekeken verloopt een infectie met sars-cov-2 tamelijk mild, zegt Gorbalenya. Het percentage dodelijke slachtoffers is relatief laag, zelfs in een naïeve populatie. Zeker vergeleken met mers-cov, waaraan 30 procent na infectie overlijdt. ‘Dat infectie met sars-cov-2 meestal milde of geen symptomen geeft, heeft ook bijgedragen aan de wereldwijde verspreiding. Minder dan één procent sterfte in een dierpopulatie zouden we niet opmerken, maar daar denken mensen terecht heel anders over bij deze pandemie, want het menselijk leed is groot en elk sterfgeval is een tragedie. Maar ik verwacht dat de sterfte geleidelijk zal afnemen, zodat je ook zonder lockdowns met dit virus kunt omgaan.’
Er is volgens Gorbalenya geen reden om op voorhand heel pessimistisch te zijn over de evolutie van sarscov-2, of de dreiging vanuit de virale wereld in het algemeen. ‘We zijn de natuurlijke gastheer voor zo’n tweehonderd soorten virussen, maar alleen als we ziek worden beseffen we dat ze bestaan. Ook in de vrije natuur worden alle organismen door virussen geïnfecteerd, zonder doorgaande massale sterfte. We leven dus niet in een worst case filmscenario waarin een virus opduikt en iedereen doodgaat. Homo sapiens leeft al sinds zijn ontstaan samen met virussen, dus waarom zouden we nu opeens iets vreselijks verwachten?’
Kader: Hink, stap, sprong
Schema van de virusreservoirs en tussengastheren van de nu bekende zeven coronavirussen. Illustratie: Annemarie Roos, bewerking illustratie uit Corman et all, Advances in Virus Research (2018)
Moleculair onderzoek aan de vier endemische corona-verkoudheidsvirussen heeft inmiddels meer geleerd over deels speculatieve evolutionaire scenario’s. Zo is de voorouder van het verkoudheidsvirus HCoV-OC43 mogelijk afkomstig uit landbouwhuisdieren. Het virus vertoont namelijk gelijkenis met virussoorten uit rundvee. Op basis van overeenkomsten in het erfelijk materiaal plus de mutatiesnelheid van het virus, pinnen sommige onderzoekers de overstap van dier naar mens op 130 jaar geleden. Die periode valt samen met een historisch beschreven uitbraak van een luchtwegvirus rond 1890, die als Russische griep te boek staat. Het is te lang geleden om te stellen dat niet het influenzavirus maar HCoV-OC43 de schuldige is. Bovendien is het omgekeerde scenario, waarin mensen rundvee hebben geïnfecteerd, ook nog niet van tafel.
De oorsprong van HCoV-229E ligt waarschijnlijk ook in vee, want dat verkoudheidsvirus is verwant met virussoorten die circuleren onder kamelen. Kamelen hebben het virus op hun beurt van vleermuizen opgepikt. Kamelen zijn dus een tussengastheer, een reservoir waarin het virus gedurende duizenden jaren stapsgewijs verder is geëvolueerd voorafgaand aan de sprong naar de mens. Zo’n zelfde herkomstscenario speelt ook bij mers-cov, een coronavirus dat vanuit kamelen in 2012 zorgde voor enkele honderden infecties bij mensen. Veehouderij speelt kortom een terugkerende rol in het rekruteren van nieuwe virussen door de mens. Bij andere primaten zijn deze coronavirussen namelijk nog niet aangetroffen.