Tweede leven voor medicijn met bijwerkingen

Meer dan 2.300 scholen doen mee aan de EU-Schoolfruitregeling. Kinderen krijgen daar niet alleen gratis groente en fruit, maar ook structureel voedseleducatie. Zo leren ze proeven, koken en verbouwen. In Kindcentrum Bamboe in Den Haag bezocht minister Femke Wiersma op 15 april een smaakles en moestuin: ‘Een van de leukste werkbezoeken ever’. Jong geleerd is oud gedaan, ook in de keuken.

In dit themanummer van Bionieuws komen de uitdagingen én oplossingen aan bod rond voedselkeuzes, die vaak al op jonge leeftijd worden gevormd. Dit nummer kwam tot stand met financiële steun van Jong Leren Eten, maar werd volledig onafhankelijk samengesteld door de redactie.

Foto: ImageSelect

Sterren die kilo’s afschudden met semaglutide (beter bekend als Ozempic of Wegovy) zijn een hype op sociale media. Artsen raken er ook niet over uitgepraat, want dit soort middelen blijken verrassende bijwerkingen te hebben. Producent Novo Nordisk publiceerde vorig jaar nieuwe trialresultaten: mensen met overgewicht hebben een 20 procent kleinere kans op hartfalen als ze deze middelen gebruiken. Toevallig werd deze studie uitgevoerd tijdens de coronapandemie en dat bracht nog iets aan het licht: onder semaglutide-gebruikers lag sterfte door covid-19-complicaties ongeveer een derde lager dan in de placebogroep.

Omdat ernstig overgewicht een risico geeft bij infectieziekten, is dat een logische uitkomst. Semaglutide-gebruikers waren gemiddeld 5 kilo afgevallen toen het virus om zich heen greep. Toch levert een lager lichaamsgewicht niet de enige verklaring, zegt de Groningse hoogleraar klinische farmacologie Hiddo Lambers Heerspink, die onderzoek doet naar het effect van semaglutide op nierfalen.

‘Afvallen speelt zeker een rol, maar deze middelen hebben extra effecten, die niet via gewichtsverlaging en bloedsuikerwaarden lopen. Mensen met diabetes en overgewicht hebben vaak allerlei ontstekingsprocessen in hun lichaam. Deze geneesmiddelen blijken dat te verminderen, waardoor organen worden beschermd. Er zijn verder specifieke effecten op de bloeddruk en nierfunctie, waardoor je op de lange termijn ook het risico op hart- en vaatziekten verlaagt.’

Vorig jaar publiceerde Lambers Heerspink met een internationale groep onderzoekers de resultaten van een studie waaraan 101 mensen met overgewicht en chronische nierziekte meededen: 50 kregen semaglutide, 51 een placebo. In deze studie werd aan het begin en einde van de 24 weken behandelperiode de nierfunctie van de deelnemers gemeten en de hoeveelheid eiwitten in de urine, dat gebruikt wordt als een maat voor de schade aan de nieren, bepaald.

Trials
De behandeling had na 24 weken een duidelijk effect: in de semaglutide-groep verminderde de hoeveelheid eiwitten met 50 procent (Nature Medicine, 25 oktober 2024). Tegelijkertijd verloren deze mensen ruim 10 kilo lichaamsgewicht en daalde hun bloeddruk. Dat klinkt hoopgevend, maar volgens Lambers Heerspink is het bewijs nog niet rond. ‘We meten nu eiwitten en de nierfunctie, maar je wilt uiteindelijk laten zien dat deze therapie het risico op dialyse en niertransplantaties verlaagt. Om dat goed in beeld te brengen zijn trials nodig die tweeënhalf tot drie jaar duren. Dat onderzoek zit nu in de planning.’

Deze middelen hebben ook minder prettige bijwerkingen, zoals misselijkheid en darmklachten bij de start van de therapie en een kleine kans op alvleesklierontsteking. Volgens Lambers Heerspink wegen die nadelen niet op tegen de gezondheidswinst door verbeterde nierwerking. Als trials gunstig resultaat opleveren kan dat volgens hem tot nieuwe richtlijnen leiden, maar verwacht niet dat iedereen straks het middel krijgt. ‘Je moet je telkens afvragen voor welke aandoening je het wilt gebruiken. Is het voor leverfalen, nierfalen of hart- en vaatziekten? Is het bij patiënten met of zonder diabetes of patiënten met overgewicht of juist een normaal gewicht? Voor elke specifieke groep moet je klinisch bewijs leveren.’

Deze drug repurposing of herbestemming van deze medicatie is al een aantal jaren aan de gang. Het begint vaak met een toevallige observatie, bijvoorbeeld dat diabetespatiënten die lange tijd semaglutide gebruiken een kleinere kans op parkinson hebben. Een recente analyse van medische gegevens van ruim twee miljoen mensen laat zien dat gebruikers van semaglutide en vergelijkbare middelen een kleinere kans hebben op maar liefst 42 aandoeningen. Dat varieert van nierfalen en hartziekte via infectieziekten tot psychische aandoeningen en dementie (Nature Medicine, 20 januari).

Het is niet echt wat je verwacht van een synthetische kopie van een dertig aminozurentellend eiwithormoon (GLP-1). Cellen in de darmen scheiden na een maaltijd GLP-1 uit, wat via het bloed vervolgens de alvleesklier aanzet tot insulineproductie en tegelijkertijd de lediging van de maag remt, wat bijdraagt aan een gevoel van verzadiging. Logisch dus dat het inspuiten van synthetisch GLP-1 zoals semaglutide de eetlust remt en helpt om bloedsuiker te reguleren en af te vallen.

Celstudies
Rest de vraag hoe deze medicatie positief lijkt te werken bij zoveel aandoeningen. Volgens Lambers Heerspink zijn veel hypotheses gebaseerd op dierproeven en celstudies. ‘Ik vind dat we daar heel voorzichtig mee moeten zijn. Ik zou veel liever zien dat we meer klinische studies doen in patiënten, want dat levert het beste bewijs. In de loop van dit jaar publiceren we onderzoek waarin we een stukje nierweefsel hebben afgenomen voor en na de therapie. Daarmee kunnen we heel gericht kijken naar wat er in mensen gebeurt met ontstekingsprocessen.’

‘Je moet je telkens afvragen voor welke aandoening je het wilt gebruiken’

Inmiddels is duidelijk dat in veel organen en weefsels receptoren zitten voor GLP-1 en dat is een route waarmee een injectie met synthetisch GLP-1 effect kan hebben. Stabiliteit speelt ook een rol: lichaamseigen GLP-1 wordt nadat het vrijkomt in de darmen binnen enkele minuten afgebroken. Synthetisch GLP-1 gaat dagen mee, doordat farmaceuten biochemische trucs toepassen die de levensduur van het eiwithormoon dramatisch verlengen. Zo zit er bijvoorbeeld een vetzuurstaart aan het eiwit die de afbraak remt, waardoor een wekelijkse injectie met enkele milligrammen voldoende is.

Terwijl lichaamseigen GLP-1 af en toe aanwezig is, levert injectie met semaglutide een continue prikkeling van GLP-1-receptoren in het lichaam. De therapie wijkt dus sterk af van de normale fysiologie. Waarschijnlijk is dat een van de mechanismen die zorgt voor de onverwachte extra effecten.

Er zijn nog wel een aantal wetenschappelijke vraagtekens, zoals het effect op de hersenen. Deze middelen doen ook iets met verlangen en beloning bij verslaving aan alcohol en drugs, maar het is nog onduidelijk of ze de verantwoordelijke hersengebieden wel kunnen bereiken. Uit dierproeven blijkt dat sommige GLP-1-varianten de bloedhersenbarrière niet of nauwelijks passeren. Los van deze vraagtekens wordt er al klinisch onderzoek gedaan naar het effect van bijvoorbeeld exenatide op de progressie van de ziekte van Parkinson. De aanwijzingen voor een positief effect stapelen zich de laatste jaren op. Dierproeven wijzen op een beschermend effect en enkele kleine klinische studies rapporteren dat de vergerering van ziekteverschijnselen duidelijk vertraagt. Dat was aanleiding voor een grote geblindeerde fase 3-studie in Engeland waarbij honderd patiënten placebo kregen en honderd exenatide.

Na bijna twee jaar werden de symptomen van de deelnemers geanalyseerd, en dat leverde in februari een ontnuchterende publicatie op (The Lancet, 22 februari). ‘We zien geen bewijs voor gebruik van exenatide als behandeling voor het ziekteverloop bij mensen met de ziekte van Parkinson’, schrijven de onderzoekers.

Dit was de grootste studie tot nu toe, met een goed en doordacht design, zegt parkinson-expert Bas Bloem, hoogleraar neurologische bewegingsstoornissen aan het Nijmeegse Radboudumc. ‘De uitkomst is zowel verrassend als teleurstellend, want deze studie levert een hartstikke negatief resultaat. Zelfs uit de analyse van subgroepen komt geen positief signaal over de werking van dit middel. Terwijl er veel bewijs is uit epidemiologie en eerdere klinische studies.’

Sporten
De hoop was dat therapie met een synthetisch GLP-1 het verloop van de ziekte kon beïnvloeden, want veel behandelingen zijn tot nu toe gericht op de symptomen, zoals trillen, stijfheid en coördinatie. ‘Parkinson is een complexe ziekte, waarbij je in hersencellen oxidatieve stress ziet en eiwitstapeling’, zegt Bloem. ‘Het idee dat je daar met een enkel middel zoals GLP-1 de rem op kunt zetten is waarschijnlijk te eenvoudig. Bij hiv, tbc en beroertes draait een succesvolle behandeling altijd om een combinatie van middelen en wellicht moet je bij parkinson ook denken aan een mix. Dan moet je niet alleen aan medicijnen denken, want we zien in ons onderzoek ook heel gunstige effecten van regelmatig sporten.’

Bloem schreef met collega’s naar aanleiding van de Lancet-publicatie een commentaar ( Med , 11 april). Er zijn volgens hem een aantal verklaringen voor deze onverwachte uitkomst. ‘Vermoedelijk bereikt maar één procent van de exenatide het brein. Misschien is dat niet genoeg en moet je naar varianten gaan kijken die beter in de hersenen kunnen doordringen. Verder mochten parkinsonpatiënten met diabetes niet meedoen met de studie en hebben die juist wel baat bij deze therapie. Het kan ook zijn dat je eerder moet beginnen met de behandeling, voordat ernstige symptomen de kop op steken.’

Er loopt op dit moment nog een GLP-1-parkinsontrial in Noorwegen en er zijn trials aan gang met alzheimer, die ook meer kunnen leren over de werking van deze middelen in de hersenen. ‘GLP-1 kan nog steeds een tool in the box worden voor de behandeling van parkinson. Recente resultaten zijn een klap in het gezicht, maar het onderzoeksveld is nog niet dood.’

Alle aandacht voor Ozempic en aanverwante medicatie is van vrij recente datum, maar deze medische innovatie startte al eind jaren zeventig. In die jaren wilden onderzoekers namelijk weten hoe hormonen zoals insuline en glucagon worden gevormd. Nieuwe genetische technieken maakten het mogelijk om voor het eerst dna te isoleren en genen in kaart te brengen. Een onderzoeker wilde het gen dat codeert voor glucagon in handen krijgen en keek daarvoor naar een verrassende diersoort: diepzeehengelaarsvissen. In tegenstelling tot zoogdieren zitten de cellen die insuline en glucagon produceren niet in de alvleesklier maar in een apart orgaan (Brockmann body). Dat weefsel is een geconcentreerde bron van hormoonproducerende cellen.

In 1982 verscheen een publicatie over glucagon uit de hengelaarsvis. Het gen bleek naast de code voor glucagon ook het recept voor een klein peptide te bevatten. Later werd hetzelfde peptide in hamster en mens beschreven en kreeg het de naam Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1). De functie was toen nog een raadsel, maar rond 1987 lieten verschillende onderzoeken zien dat het wordt gevormd in de darmen en het stimuleert aanmaak van insuline, een inzicht dat rond 1993 leidde tot infuus-experimenten met GLP-1 bij diabetespatiënten. Die aanpak werkte, maar omdat het eiwit zo snel wordt afgebroken was dat geen opmaat voor een therapie. In de jaren erna is er eindeloos veel energie gestoken in onderzoek naar stabiele vormen van GLP-1 via koppeling van vetzuren en andere biochemische trucs. Dat leidde uiteindelijk tot GLP-1-medicatie voor diabetes en afvallen via dagelijkse of wekelijkse injecties.