‘We interviewen genen over celprocessen’

Bioloog en Spinozapremie-ontvanger Thijn Brummelkamp introduceerde innovatieve methoden om genen in humane cellen uit te schakelen. ‘Ik hou van complexe puzzels en gebruik fundamentele inzichten om cellen te bevragen waarom ze iets wel of niet doen.’

‘Je kent vast wel van die labposters die volstaan met biochemische reacties. Van heel veel processen in de cel weten we hoe de biochemie en metabole netwerken in elkaar zitten, maar van genetische aansturing weten we nog maar heel weinig. Het is mijn ambitie om dat in kaart te brengen. De mens heeft tienduizenden genen, dus dat is een enorme uitdaging en alleen de zoektocht levert al veel verrassingen en toepassingen op. Want vaak blijkt iets genetisch toch anders geregeld dan we op basis van dna-informatie denken’, zegt bioloog Thijn Brummelkamp (1975). De wetenschappelijk directeur van het Nederlands Kanker Instituut (NKI) en hoogleraar experimentele genetica in Utrecht ontvangt 14 oktober een Spinozapremie van anderhalf miljoen euro voor zijn ‘uitmuntende, baanbrekende en inspirerende’ onderzoek.

KNUTSELEN

‘Als middelbare scholier vond ik leren maar niks, ik hield meer van knutselen. Mijn vader was huisarts in Haarlem, dus dat wilde ik niet worden. Het werd – niet héél bewust – een studie biologie aan de Vrije Universiteit in Amsterdam. Daar raakte ik bij plantenpractica echt in de greep van de genetica. Dat je aan dna kon sleutelen, fascineerde me en dat wilde ik doen. Ik zat ook vol van ambitie dus vroeg ik om me heen naar de beste plek om een stage te doen. Dat werd het NKI en daar ben ik via mijn promotie steeds verder het humaan genetisch onderzoek in gerold’, vertelt Brummelkamp. Zijn loopbaan staat in het teken van een zoektocht naar de motor achter celdeling, naar de kwetsbare plekken van kankercellen en naar factoren die virussen in staat stellen menselijke cellen te kapen. ‘Ik houd van complexe puzzels en gebruik fundamentele inzichten om cellen te bevragen waarom ze iets wel of niet doen’, vat Brummelkamp samen. ‘De aanloop was best lang en ik heb heel veel uren en avonden in het lab doorgebracht. De stroomversnelling in mijn loopbaan dank ik aan de ontwikkeling van genetische onderzoekssystemen waar biomedici echt op zaten te wachten.’

Nog tijdens zijn promotie bij het NKI ontwikkelde Brummelkamp, samen met Reuven Agami en promotor René Bernards, rna-interferentiesystemen die het mogelijk maken om vrijwel ieder gen het zwijgen op te leggen en moleculaire netwerken beter te bestuderen (Science, 2002 & Nature, 2004). ‘Rna-i was al bekend in het onderzoek aan planten en nematoden, maar wij maakten het grootschalig toegankelijk in het medisch onderzoek aan kanker en infectieziekten’, vertelt Brummelkamp. ‘Later liepen we er tegenaan dat zo’n interferentie niet altijd volledig is of dat er sprake is van bijeffecten. Menselijke genen uitschakelen met mutaties was in die tijd ook geen optie want in diploïde humane cellen heb je per definitie te maken met twee chromosomen. Als je een gen op het ene chromosoom uitschakelt, dan is er altijd nog het complementaire gen op het andere chromosoom. Daarom bedachten we een totaal andere aanpak: een modelsysteem van haploïde humane cellen.’ Onderzoek dat hij als groepsleider deed bij het Whitehead Institute for Biomedical Research in de Verenigde Staten (Science, 2009).

‘Een haploïde cellijn is geen natuurlijk systeem, maar maakt het wel mogelijk een voor een genen te interviewen en te kijken welke rol ze spelen in celprocessen. Als je dan iets interessants vindt, toets je het in diploïde cellen om te laten zien wat zo’n gen normaal doet. Het is een reductionistische manier om meer inzicht te krijgen in regulatie van celprocessen en effecten van mutaties te observeren’, aldus Brummelkamp. Hiermee zijn al veel verrassende ontdekkingen gedaan: zo is bijvoorbeeld opgehelderd hoe ebola- en marburgvirussen een cholesteroltransporteiwit gebruiken om menselijke cellen binnen te dringen (Nature, 2011) en is een alternatieve biosyntheseroute voor triglycerine bij mensen ontdekt (Nature, 2023).

‘Onverwacht is ook de ontdekking dat kankercellen soms anders afsterven dan we dachten. In alle tekstboeken staat dat celdood als er te veel dna-schade is, het resultaat is van activatie van het eiwit p53, het meest onderzochte gen. Maar wij ontdekten dat er in kankercellen ook een transfer-rnase en kinase zijn die ribosomen kunnen blokkeren en dan voor apoptose zorgen. Dat biedt een mogelijke verklaring waarom niet alle tumoren even gevoelig zijn voor chemotherapie’, legt Brummelkamp uit. Onderzoek dat illustreert hoe fundamenteel onderzoek kan leiden tot toepassingen in kankeronderzoek. ‘Mijn hart klopt voor fundamenteel onderzoek, maar het mooie van de combi NKI en Antoni van Leeuwenhoek-ziekenhuis is dat we 56 groepen hebben die het hele veld beslaan van fundamenteel, translationeel tot klinisch onderzoek. En elke dag als ik hier binnenloop zie ik om me heen dat we het ergens voor doen.’

Vrijwel al het onderzoek gebeurt nu aan mensen en muizen, maar Brummelkamp ziet ook perspectieven voor genetische analyses aan heel andere diergroepen. ‘Olifanten bijvoorbeeld, want die zijn zo groot en bestaan uit zoveel cellen dat ze over ingenieuze systemen moeten beschikken om ontsporingen van celdelingen onder de knie te houden. Over een paar jaar wil ik je daar wel meer over te vertellen.’