‘Irrelevante modellen sterven snel uit’

Theoretisch immunoloog Rob de Boer: ‘Slechts een klein percentage biologen vindt wiskundig modelleren en programmeren echt leuk.’ FOTO: IVAR PEL, UNIVERSITEIT UTRECHT

‘Hoe complexer de biologie, hoe leuker het is om er modellen van te maken’, vindt de Utrechtse theoretisch bioloog en immunoloog Rob de Boer, nu erelid van de Nederlandse Vereniging voor Theoretische Biologie.

‘Theoretische biologie is even oud als springlevend. Alle vierhonderd eerstejaars biologie in Utrecht krijgen les in de predator-prooimodellen van Volterra en Lotka, maar we houden hooguit zo’n veertig studenten over die theoretische biologie als keuzevak doen. Slechts een klein percentage biologen vindt wiskundig modelleren en programmeren echt leuk. Dat is jammer, want theoretische biologie en bioinformatica hebben een explosie doorgemaakt door nieuwe ontwikkelingen in de biologie. We ontdekken steeds meer ingewikkelde interactienetwerken, en we genereren steeds meer complexe data. Biologie is een exacte wetenschap, en ik pleit er al jaren voor om wiskunde B verplicht te stellen voor een biologiestudie’, zegt hoogleraar theoretische biologie Rob de Boer (1958). In zijn werkkamer bij de Universiteit Utrecht hangt een whiteboard vol formules en berekeningen aan de muur. Op de kast staat een plaquette van zijn benoeming tot levenslang erelid van de Nederlandse Vereniging voor Theoretische Biologie (NVTB), deze zomer toegekend op de jaarlijkse NVTB-vergadering in Schoorl.

Traditiegetrouw
‘De Nederlandse theoretisch biologen, van hoogleraar tot student, verzamelen zich daar traditiegetrouw eens per jaar in broederschapshuis Dopersduin. Veel ‘kinderen’ van Paulien Hogeweg en zij was er dit jaar ook weer gewoon bij’, vertelt De Boer, die zelf dit jaar de leiding van zijn Utrechtse onderzoeksgroep overdroeg aan Kirsten ten Tusscher. Voorlopig werkt hij nog gewoon door: traditiegetrouw, net als zijn voorganger Paulien Hogeweg (1943) – grondlegger van de Nederlandse bioinformatica en computationele biologie – die zeventien jaar na haar `pensionering’ nog steeds elke dag aanwezig is. ‘Een fenomeen’, constateert De Boer. ‘Ik was zo’n NJN’er die biologie ging studeren om veldwerk te doen, maar raakte tijdens een vak bij Hogeweg in de ban van wiskundige modellen.

Immunologie
‘Het leuke van modelleren, is dat het tot meer begrip over de werking van complexe systemen leidt. Immunologie is zo’n complex vakgebied, met een wisselwerking tussen honderden celtypen en verschillende moleculen, die samen beslissen om ziekteverwekkers aan te vallen en ons eigen lichaam en ons voedsel te accepteren. Die beslissing wordt ook nog jarenlang `onthouden’ in de vorm van immuniteit. In zo’n complex system lijken we te verdrinken in gegevens, maar modellen maken het mogelijk een stap te maken van een puur beschrijvende benadering naar een meer functioneel begrip. Dankzij de modellering van complexe data wordt immunologie ook steeds meer een kwantitatieve wetenschap’, aldus De Boer.

Ommekeer
Het toepassen van modellen in de immunologie ging overigens niet zonder slag of stoot. ‘De ommekeer kwam in de jaren negentig in het onderzoek aan aids en hiv. Vanuit de virologie leek sprake van een langzame chronische infectie. Hiv heette een slow virus te zijn. Maar met simpele wiskundige modellen lieten Amerikaanse onderzoekers zien dat hiv geen langzaam virus is, maar een generatietijd heeft van hooguit enkele dagen. Die korte generatieduur en snelle evolutie verklaarden waarom hiv zo snel ontsnapt van antivirale middelen, en er cocktails van medicijnen nodig zijn om de ontwikkeling van aids stil te leggen.’ De publicatie van deze modellen (twee stukken in Nature , 1995) veranderde alles, stelt De Boer. ‘Voor die tijd moest je bij immunologen bedelen of je een nieuw model kon toetsen in hun laboratorium, maar daarna werden we juist gevraagd of we konden helpen hun experimentele bevindingen te interpreteren met wiskundige modellering.’

De Boer legt zich vooral toe op virusinfecties en de respons van afweercellen op viraal geïnfecteerde cellen bij experimenten met muizen of in humaan weefsel. ‘Het is eigenlijk een zaak van gewone populatiedynamiek. Zo is het bijvoorbeeld belangrijk om te kwantificeren hoeveel tumorcellen één immuuncel per dag kan doden. Dat zijn er hooguit tien of twintig per dag – ongeveer één per uur – en die afweercellen moeten het opnemen tegen een groeiende tumor van miljoenen cellen’, zegt De Boer.

‘Wiskundige modellen zijn altijd gebaseerd op groteske vereenvoudigingen’

Samen met UMC Utrecht doet hij onderzoek met zwaarwaterlabels in muizen en mensen om een realistische levensduur en de aanmaaksnelheid van allerlei verschillende soorten immuuncellen in te schatten. ‘Om te begrijpen waarom we levenslang immuun blijven tegen mazelen, en maar iets van een jaar tegen griep of corona, moeten we toch op zijn minst weten hoe lang de hiervoor verantwoordelijke cellen leven.’

Vereenvoudigingen
De Boer vindt dat een theoretisch bioloog ook een expert moet zijn in de biologie die hij of zij modeleert. `Wiskundige modellen zijn altijd gebaseerd op groteske vereenvoudigingen, en het is een hele kunst om de juiste uitsnede uit de complexe biologische werkelijkheid te halen’, vertelt De Boer. ‘Als dat niet lukt, wordt een model al snel irrelevant, maar omdat het wiskundige model altijd in de publicatie staat, is het glashelder welke aannames er zijn gemaakt en welke factoren weggelaten. Bij experimenten worden impliciet ook aannames gemaakt, maar die zijn vaak moeilijker te doorzien. Gelukkig leiden irrelevante modellen nooit een lang leven en sterven ze snel uit.’