Maakt GWAS zijn belofte waar?

Erfelijkheidsonderzoek werd lang gedreven door tweelingstudies; GWAS bracht daar verandering in.

GWAS is de eerste methode om de genetische achtergrond van complexe eigenschappen te onderzoeken, maar aan de techniek kleven ook haken en ogen.

Tot nog maar een decennium geleden moesten genetici hun conclusies veelal trekken op basis van tweelingstudies en andere familiedata. Voor enkele ziekten met een duidelijke mutatie was de genetische achtergrond al wel bekend, maar voor complexere eigenschappen tastten genetici in het duister. Tot de komst van de genome wide association studies (GWAS), waarmee onderzoekers de associaties tussen een eigenschap en duizenden genetische varianten in een klap kunnen achterhalen. Na ruim tien jaar klinkt echter ook kritiek: de statistische methoden om voor verstoringen te corrigeren zijn onvolledig, causale pathways kun je met GWAS niet vinden en de huidige populatiesamples veroorzaken bias, zo vatten de Amerikaanse en Britse auteurs van een review in Science (26 september) samen. Maakt GWAS zijn beloften wel waar?

Marieke Coenen, universitair hoofddocent farmacogenetica bij het Radboudumc
‘Toen GWAS vijftien jaar geleden opkwam hadden we hoge verwachtingen over de toepassingen, die niet direct waargemaakt werden. Inmiddels zijn we echter op het punt gekomen dat we er klinisch echt wat aan hebben. Dat geldt natuurlijk lang niet voor alle ziekten, maar voor een aantal ziekten kan deze techniek erg waardevol zijn. De reviewers verwijzen bijvoorbeeld naar een studie naar onder andere borstkanker. Als je alle veelvoorkomende genetische varianten geassocieerd met borstkanker op een hoop gooit, blijk je op gelijke risico’s voor borstkanker te kunnen komen als voor zwaarwegende mutaties in het BRCA1 of -2 gen. Door deze risicoscores kunnen we bijvoorbeeld nog beter inzetten op preventie. De reviewers wijzen er trouwens terecht op dat je resultaten op basis van een Kaukasische populatie niet zomaar kunt extrapoleren, maar dat is een probleem van sampleverzameling, niet van de techniek zelf.’

Fred van Eeuwijk, hoogleraar toegepaste statistiek bij Wageningen University and Research en expert op het gebied van statistische genetica
‘Een methode is niet van zichzelf goed of fout. De werkelijke vraag is of de methode flexibel genoeg is om de genetische mechanismen voldoende goed te beschrijven. Als je er complexere dingen mee wilt doen dan waarvoor de methode ontworpen was, dan gaat het fout. Op het gebied van risicovoorspelling kan GWAS nuttig zijn. Om een causaal mechanisme van genotype naar fenotype te achterhalen zal standaard GWAS tekortschieten. Bij planten vind je vaak redelijke genetische effecten en is GWAS nuttig. Bovendien kun je planten gemakkelijk manipuleren, zodat je de invloed van genen en omgeving beter kunt onderscheiden. Bij humane data is dat lastig. Ja, als je in tien miljoen mensen gaat kijken, natuurlijk vind je dan wat.

Maar dat zijn wel heel kleine effecten. Een klinische toepassing daarvan zal lastig worden. Is het de moeite waard met deze grootte van effecten? Ik vraag het me af. Er gaat een boel geld in om. De statistiek die bij deze methode komt kijken is trouwens voor een gemiddelde bioloog of medicus behoorlijk ingewikkeld. Een Nature-paper leest als een krant; de statistiek zit meestal verstopt in de supplementary materials. De meeste grote groepen hebben wel een of meerdere statistici in dienst. Ik denk dat het belangrijk is dat die statistici ook meeschrijven en meelezen om de resultaten van anderen goed weer te geven en te interpreteren.’

Abdel Abdellaoui, gedrags- en populatiegeneticus bij het Amsterdam UMC
‘Of je vindt dat GWAS zijn belofte niet waarmaakt, hangt af van wat je verwacht. Zelf zou ik het een voorbarige conclusie vinden. Sinds nog maar een jaar of tien kunnen we echt goed genetische variaties linken aan complexe eigenschappen. Daarbij moet je wel realistisch blijven: de volgende stap is achterhalen wat die links nou precies betekenen. GWAS is een megawaardevolle techniek. Wel hebben we nog een boel werk te doen. In heel rap tempo krijgen we nu heel veel data; dat allemaal interpreteren wordt niet gemakkelijk. En natuurlijk zitten er haken en ogen aan de techniek, maar dat weten genetici ook. GWAS is de eerste techniek die van complexe eigenschappen laat zien dat ze inderdaad complex zijn op genetisch niveau. Hoe dat allemaal precies werkt is superinteressant om te gaan uitzoeken.’

Thomas Oudman, ecoloog en medeauteur van De ontsnapping van de natuur
‘De reviewers benoemen een aantal dingen die wij ook in ons boek benadrukken, zoals het verschil tussen directe en indirecte effecten. Genetici bedoelen met direct een associatie tussen genotype en fenotype binnen een individu, bij indirect gaat het over een associatie met genotypes van verschillende individuen. Een leek denkt bij direct misschien dat een genotype direct resulteert in een bepaalde eigenschap. Terwijl de reviewers juist zeggen dat GWAS geen uitspraak doet over causale pathways. Meestal hebben we geen idee. GWAS is een geweldige methode om te laten zien hoe complex de link tussen genotype en fenotype eigenlijk is. De reviewers geven ook het voorbeeld van een associatie tussen bepaalde genen en longkanker. Wat bleek: die genen hielden verband met hoeveel sigaretten mensen rookten. Stel dat sigaretten verboden worden, dan zou die associatie verdwijnen. Dat snap je als je dit deel van de pathway kent, maar anders is het een raadsel. GWAS kan in sommige gevallen een indicatie geven waar we die pathway moeten zoeken, maar er zijn experimenten nodig om ‘m echt te achterhalen.’

Barbara Franke, hoogleraar moleculaire psychiatrie bij de Radboud Universiteit
‘GWAS is absoluut een belangrijke techniek in mijn veld. Voorheen werkten we vanuit een hypothese dat een gen ten grondslag lag aan een stoornis. Met GWAS hebben we ineens een methode die juist hypotheses genereert. Dit jaar is de eerste GWAS gepubliceerd waarmee twaalf regio’s in het genoom zijn geïdentificeerd die bij ADHD betrokken zijn. Van daaruit is allerlei onderzoek mogelijk. Welke genen zijn het precies, welke pathways zitten daarachter, waar grijpen ze op in? Voor psychiatrische aandoeningen zijn we nog niet bij iets dat direct toepasbaar is voor de patiënt. Voor bijvoorbeeld borstkanker kan met behulp van GWAS een betere risicovoorspelling worden gedaan, maar of dat in ons veld ook gaat is onzeker. Psychiatrische aandoeningen zijn wel grotendeels erfelijk, en dat zit ‘m ook in die kleine factoren die je met GWAS vindt, maar er zit veel overlap in de genetische associaties bij verschillende aandoeningen. Specifieke risicovoorspellingen lijken me dus lastig. Tot nog toe is eigenlijk alle medicatie voor psychiatrische aandoeningen per toeval gevonden, dus als GWAS uiteindelijk leidt tot het achterhalen van biologische mechanismen, valt daar nog veel te halen.’