Door Aafke Kok - Foto: LUMC - 25-04-2020 - Microbiologie
Moleculair viroloog Eric Snijder: ’Dat een coronavirus dit kon doen is voor ons geen verrassing.’
Tot de uitbraak van sars in 2003 waren coronavirussen ‘iets voor virologische nerds’, aldus Eric Snijder, die zich een van die nerds kan noemen. Nu is zijn onderzoek ineens relevanter dan ooit.
Al sinds zijn promotie werkt Eric Snijder (1962) aan nidovirussen, de orde waaronder ook coronavirussen vallen. Tot zes jaar geleden werkte zijn groep in Europees verband zelfs al aan de ontwikkeling van virusremmers, maar toen was het externe geld op. Hij stuurde met collega’s nog een statement rond dat het hem niet verstandig leek dit onderzoek te staken, maar het mocht niet baten. Met de uitbraak van sars-cov-2 is Snijders onderzoek ineens weer extra relevant en zijn vele ogen op hem gericht. ‘Dat een coronavirus dit kon doen is voor ons geen verrassing. Al acht jaar geleden werd een aantal vleermuiscoronavirussen beschreven die vermoedelijk zonder grote aanpassingen kan overspringen op de mens. Toch was er toen geen geld meer te vinden voor dit soort onderzoek. Maar ik ben niet zielig hoor. Ik heb misschien wel een soort spijtgevoel: had ik niet nog harder moeten roepen?
Nerds
‘Tot de uitbraak van sars-1 waren coronavirussen iets voor virologische nerds die erin geïnteresseerd waren vanwege de complexe moleculaire biologie’, vertelt Snijder. ‘Tijdens en na de sars-1-uitbraak sprongen er allerlei wetenschappers op dit onderzoek. Een van de dingen die toen is opgepakt is het ontrafelen van de structuur van de viruseiwitten. Dat is inmiddels voor alle zestien replicatie-eiwitten van sars-cov-1 gelukt. Handige informatie als je bijvoorbeeld wil weten hoe een remmer kan binden aan zo’n eiwit, of hoe je een eiwit-eiwitinteractie kunt verstoren’, aldus Snijder. ‘Aangezien 80 procent van het sars-cov-2-genoom identiek is aan dat van sars-cov-1, denken we veel van die informatie over sars-cov-1 nu goed te kunnen vertalen. Die 80 procent is overigens een gemiddelde; het stuk dat codeert voor het spike-eiwit is aanzienlijk variabeler. Het virus kan ontsnappen aan de immuunrespons door daar te muteren, en dat doet ’t dan vroeg of laat waarschijnlijk ook. Er is nu veel aandacht voor dit spike-eiwit, omdat ’t het primaire target voor vaccinontwikkeling is. Ergens is dat jammer, want het beslaat maar een achtste deel van het genoom. De resterende zeven achtste is voor mij, kennelijk.
Plank
‘Er is veel aandacht voor vaccins, maar virusremmers zijn net zo waardevol. Juist ook op basis van die conservering. Het stuk dat codeert voor het polymerase van sars-cov-2 is voor 93 procent identiek aan dat van sars-cov-1. Als je daarop in kunt grijpen, kun je pan-coronavirusremmers maken, die ook voor volgende coronavarianten kunnen werken.’ Dat is dan ook het plan voor de toekomst: virusremmers voor een brede groep virussen op de plank klaar hebben liggen. Ook collega-onderzoeker Martijn van Hemert onderzoekt op dit moment vele alternatieven voor deze aanpak.
‘Er is veel aandacht voor vaccins, maar virusremmers zijn net zo waardevol’
Remmer
Er zijn grofweg twee manieren om virusremmers te ontwikkelen: zelf antivirale moleculen ontwerpen in de computer, of in ‘chemische bibliotheken’ zoeken naar moleculen die antivirale activiteit hebben. ‘In het eerste geval moet je maar hopen dat zo’n ontworpen molecuul ook echt in vivo werkt. Vaak is het al een probleem om überhaupt de cel binnen te komen. In het tweede geval heb je in eerste instantie geen idee waarom het molecuul antiviraal werkt. Dat test je door in het virus resistentie op te wekken. Je kweekt het virus dan in aanwezigheid van de remmer. Het virus gaat dan vaak mutaties maken op de plek waar de remmer aangrijpt. Die resistentie ontwikkelt het virus trouwens ook in het echt als remmers gebruikt worden; daarom geeft men bij hiv-therapie tegenwoordig een cocktail van drie verschillende geneesmiddelen, zodat er in principe nooit resistentie tegen alledrie tegelijk zal ontstaan. Het kan ook zijn dat een kandidaatremmer niet het virus dwarsboomt, maar op de cel zelf aangrijpt. Virussen gebruiken immers onderdelen van de cel om hun replicatiecyclus te voltooien. Ook dit kan een manier zijn om therapie te ontwikkelen: als geïnfecteerde cellen er harder door worden getroffen dan gezonde cellen krijg je een vergelijkbaar effect als bij veel kankertherapieën, waarbij ook vooral de ‘probleemcellen’ worden gedood.’ Voor sars-cov-2 behandeling is er nu onder andere veel aandacht voor de virusremmer Remdesivir. ‘Daarvan begrijpen we in elk geval hoe het werkt. Remdesivir is ontwikkeld als remmer tegen het ebolavirus, maar bleek toen niet goed genoeg. Het interfereert met de werking van het rna-polymerase van het virus, het enzym dat de sleutel is tot het kopiëren van het virale genoom.’
Adembescherming
Ondertussen ondersteunt Snijders lab ook vaccinontwikkeling door farmabedrijf Janssen en een aantal andere samenwerkingsprojecten op het gebied van vaccins. ‘Natuurlijk werken we daaraan mee. We zijn een van de weinige groepen in Nederland met een BSL3-lab ( biosafety level 3 , red.) én veel coronavirus-ervaring. In een BSL3-lab werk je met volledige adembescherming in een ruimte met onderdruk, terwijl bijvoorbeeld ook de afvalstromen strikt geregeld zijn via een autoclaaf. Vaccinbedrijven vragen daarom onze hulp om te testen of hun vaccin neutraliserende antistoffen opwekt. Wij vinden het belangrijk om dat te faciliteren.’ Collega Marjolein Kikkert coördineert dit werk en werkt daarnaast ook aan eigen vaccinprototypes. ‘Zij is vooral bezig met het maken van een levend vaccin, een verzwakt virus. Dat is lastiger; de meeste wetenschappers proberen nu een vaccin te maken op basis van alleen het spike-eiwit van sars-cov-2. Ik geloof dat er op dat vlak nu al zeventig verschillende initiatieven zijn. Ik denk dan soms: zou de helft daarvan niet genoeg zijn? En dan wat meer onderzoek naar virusremmers? Maar goed, ik ben ook niet helemaal onpartijdig.’