Van stamcel tot zenuwcel in 120 dagen

Neurobioloog Nael Nadif Kasri: ‘Het is fascinerend dat stamcellen in een kweekbakje zich in exact hetzelfde tempo ontwikkelen als in een embryo.’ Foto: Lisa Rahm

Neurobioloog Nael Nadif Kasri onderzoekt hoe het menselijk brein zich ontwikkelt – niet in het hoofd zelf, maar in een kweekbakje. ‘Het is het meest complexe biologische systeem dat we kennen.’

Hoewel het al bijna twintig jaar mogelijk is, kijkt neurobioloog Nael Nadif Kasri nog altijd met verwondering naar wat hij en zijn team in een lab van het Radboudumc regelmatig laten ontstaan in een petrischaaltje: een hersenachtig klompje cellen dat langzaam groeit, cel voor cel. ‘Wat ik zo fascinerend vind, is dat stamcellen in een kweekbakje zich in exact hetzelfde tempo ontwikkelen als in een menselijk embryo. Gedurende 120 dagen zie je precies diezelfde volgorde van celdifferentiatie. Dat blijft magisch.’

Op het NWO Life-congres in Egmond aan Zee van 27 en 28 mei zal Kasri vertellen over zijn onderzoek naar breinorganoïden. En dan met name over wat voor impact dat heeft op het onderzoek naar neurodevelopmental disorders (NDD’s): zeldzame aandoeningen van de hersenontwikkeling, zoals het syndroom van Down, maar ook honderden minder bekende stoornissen die vaak al bij de conceptie ontstaan. ‘In elk embryo ontstaan tot wel honderd spontane mutaties’, legt Kasri uit. ‘Als zo’n foutje in een belangrijk gen zit – bijvoorbeeld een gen dat nodig is voor de vorming of functie van hersencellen – kan dat leiden tot een ernstige ontwikkelingsstoornis.’

Mutatie
Als groep vormen deze zeldzame NDD’s een forse maatschappelijke uitdaging: 2 tot 3 procent van alle kinderen wordt ermee geboren. Veel van hen blijven hun hele leven afhankelijk van zorg. ‘De zorgkosten van deze groep zijn, over een heel leven gerekend, enorm hoog, waardoor de maatschappelijke impact hoger is dan van bijvoorbeeld kanker’, aldus Kasri. Toch is er vaak maar weinig bekend van de onderliggende oorzaken. ‘Wij proberen in kaart te brengen hoe een mutatie in een gen kan leiden tot een hersenontwikkelingsstoornis. Daarvoor willen we precies begrijpen wat er misgaat in de ontwikkeling van zenuwcellen.’ Jarenlang gebeurde dat met proefdieren – vooral muizen. Handig, want je kunt het gedrag bestuderen, breintjes eruit halen of genetische foutjes inbouwen. ‘Maar het blijft lastig vertalen naar de mens’, zegt Kasri. ‘Het mensenbrein is namelijk uniek. Het ontwikkelt zich veel trager, bevat veel meer zenuwcellen en heeft een langere periode van plasticiteit. Bovendien hebben mensen neuronale celtypes die muizen en andere dieren helemaal niet hebben. Daarom lopen veelbelovende muismodellen vaak vast in de vertaalslag naar therapie.’

‘Soms hebben twee patiënten dezelfde mutatie, maar toch een verschillende uitkomst’

De oplossing zoekt Kasri in stamceltechnologie. Sinds Japanse onderzoekers in 2006 ontdekten hoe je gewone lichaamscellen kunt herprogrammeren tot een pluripotente stamcel, is het mogelijk om uit iemands bloed of huidcellen nieuwe hersencellen te kweken. In 3D kunnen die zich vormen tot breinorganoïden: vereenvoudigde versies van het brein, met meerdere celtypes. ‘Let op: het zijn geen mini-hersenen’, benadrukt Kasri. ‘Maar het zijn wél structuren met dezelfde genetische achtergrond als de patiënt, inclusief de unieke combinatie van mutaties die iemands ziekte veroorzaakt.’

Daarmee wordt het mogelijk om de vroege hersenontwikkeling van een individu in het lab te volgen. ‘De klok van differentiatie is ongelooflijk nauwkeurig. In een organoïde zie je in hetzelfde tempo en in dezelfde volgorde de zenuwcellen ontstaan als in een echt brein. Dat geeft ons een ongekend model om neurobiologische processen te bestuderen.’Maar Kasri gaat nog een stap verder: met zijn team legt hij zulke organoïden op een chip met elektrodes om de activiteit van de zenuwcellen te meten. ‘Zo kunnen we zien of de cellen echt functioneren als neuronen: of ze actiepotentialen genereren, met elkaar communiceren en netwerken vormen.’

Dat opent ook de deur naar het testen van medicijnen, in een omgeving die veel dichter bij de patiënt staat dan diermodellen. ‘We kunnen bijvoorbeeld kijken of een bepaald middel het neuronale netwerk helpt herstellen of de prikkelbaarheid beïnvloedt. Bij sommige vormen van epilepsie hebben we hiermee al hoopgevende resultaten geboekt: we zien dat bepaalde mutaties leiden tot hyperactieve netwerken, en dat die activiteit met bestaande medicijnen kan worden genormaliseerd.’ Hoewel Kasri’s onderzoek zich nog grotendeels in het lab afspeelt, is de vertaling naar de kliniek steeds dichterbij. Zijn samenwerking met klinische genetici aan het Radboudumc, dat internationaal bekend staat om zijn expertise in het genetisch diagnosticeren van NDD’s, versnelt dit proces. ‘We kunnen met grote precisie genen groeperen op basis van hun functie – bijvoorbeeld of ze betrokken zijn bij de ontvouwing van dna in de cel. Veel NDD’s blijken foutjes te hebben in eiwitten die deze ontvouwing reguleren. Daardoor kunnen genen niet goed worden afgelezen, wat leidt tot ontwikkelingsproblemen.’

Toch is het niet altijd zo simpel. ‘Soms hebben twee patiënten precies dezelfde mutatie, maar toch een verschillende uitkomst. Dat fenomeen – genotype naar fenotype – begrijpen we nog maar ten dele. Waarschijnlijk spelen andere genen en de genetische context een rol. En laat dat nou precies zijn wat we met organoïden kunnen meenemen.’ Zijn verwondering voor het brein is er nog altijd. ‘Het is het meest complexe biologische systeem dat we kennen. En dat je daaruit met één druppel bloed iets kunt maken dat zich in het lab gedraagt als een zich ontwikkelend brein – dat vind ik nog steeds een van de mooiste dingen in de wetenschap.’