Mutatie gaf paard uithoudingsvermogen

Drie halfwilde konikpaarden, vrijlevend in Nationaal Park Oostvaardersplassen bij Lelystad. Foto: Moebius.

Paarden danken hun uitzonderlijke uithoudingsvermogen aan een mutatie die ATP-productie bevordert en tegelijk beschermt tegen oxidatieve stress.

Amerikaanse onderzoekers onthullen een belangrijk moleculair mechanisme dat ten grondslag ligt aan het uitmuntende uithoudingsvermogen van paarden: een mutatie in het zogeheten KEAP1-gen boost de energieproductie van mitochondriën en beschermt gelijktijdig tegen oxidatieve stress. De mutatie komt ook voor bij ezels en zebra’s, wat duidt op een vroege evolutionaire innovatie, schrijven de biologen 28 maart in Science

De maximale zuurstofopname van moderne renpaarden is, gecorrigeerd voor lichaamsgewicht, ruim twee keer zo hoog als die van menselijke topatleten. Daarmee ondersteunen ze de gigantische energiebehoeftes van de skeletspieren, die overigens tjokvol mitochondriën zitten voor verhoogde ATP-productie. Dat heeft echter een prijskaartje: oxidatieve stress. Oftewel: de productie van reactieve zuurstofelementen als bijproduct van het metabolisme van zuurstof, met daarmee in het kielzog mogelijke weefselschade en haperende cellen.

OXIDATIEVE STRESS

Om het moleculair mechanisme te achterhalen waarmee paarden zich daartegen beschermen, richten de onderzoekers zich op het KEAP1-gen. Daarvan is bekend dat het betrokken is bij het antioxidantensysteem. Het gen onderdrukt namelijk de productie van het eiwit NRF2, een eiwit dat oxidatieve stress tegen gaat. Demping van NRF2 is echter nodig, omdat een teveel ook schade kan aanrichten. Zodoende is KEAP1 een geliefd onderzoeksobject in zowel bewegingswetenschappen als klinisch onderzoek naar onder meer kanker en de longziekte COPD. Na genetische analyses van 196 zoogdiersoorten blijkt dat het KEAP1-gen in paarden, ezels en zebra’s een stopcodon bevat dat op de verkeerde plek zit, een zogeheten prematuur stopcodon. Normaliter leidt dit tot onafgemaakte en daardoor kortere eiwitten, die vaak schadelijk zijn voor de cel. Dat is in het Equus-geslacht echter niet het geval, blijkt na een serie biochemische analyses. In plaats daarvan blijkt KEAP1 door het stopcodon opeens te coderen voor cysteïne, wat ertoe leidt dat de onderdrukking van de NRF2-productie deels wordt opgeheven. Gevolg: oxidatieve stress blijft onder controle, terwijl de aerobe dissimilatie en ATP-productie van de mitochondriën toeneemt.

Ontwikkelende spiervezels van een volbloed renpaard onthullen aanpassingen voor energieproductie. Foto: Lingli Zhou and Gianni Castiglione, VanderBilt University, Nashville, Tennessee.

‘Hoewel we niet kunnen uitsluiten dat de evolutie van de KEAP1 -mutatie bij paarden nadelige bijwerkingen heeft (...), suggereren onze resultaten dat deze enkele hercodering enerzijds de redoxbalans handhaaft en anderzijds de mitochondriale ademhaling en ATP-productie verbetert’, aldus de auteurs.

Voor zover bekend ontstond er minstens twee keer eerder in de evolutie een mutatie in het KEAP1 -gen. Bij de overgang van gewervelde dieren van water naar land zorgde het voor extra bescherming tegen ultraviolette straling. En recenter tijdens de evolutie van vogels ontstond een mutatie om te compenseren voor de oxidatieve stress veroorzaakt door de hoge energie-eisen van fladderende vlucht.

Zie ook:

-Castiglione Lab Discover Horses Run Faster by Ignoring an Ancient Mutation that Says ‘Stop’ - Website VanderBilt University, Nashville, Tennessee, 28 maart 2025
-Pure paardenkracht: een toevallige genetische afwijking maakt paarden zo sterk - de Volkskrant, 27 maart 2025