Het begrip chimerisme komt van het Griekse mythologische wezen Chimaera dat deels leeuw, deels geit en deels slang is, ofwel: een chimeer draagt genetisch materiaal van meerdere individuen.

Met genetisch materiaal van een kind, broer of moeder is eigenlijk niemand slechts één individu. Wat doen al die vreemde cellen in je lijf?

 

Niemand is alleen. Iedereen draagt cellen in zich van andere individuen. Cellen van de moeder via de placenta en borstvoeding, cellen van eerdere broertjes en zusjes die in de moeder achterbleven, soms zelfs van grootmoeder. En indirect de cellen van ooms of tantes die de baarmoeder van grootmoeder deelden met moeder (BioEssays, 2015). Moeders zelf vergaren vooral veel extra cellen door het dragen van hun kinderen. Vrouwen hebben daardoor soms onverwacht veel Y-chromosomen. Welk effect heeft de instroom van al die andere individuen? Al binnen zeven weken na conceptie mengen foetale cellen zich in de maternale bloedbaan. Tijdens de zwangerschap gaan meer cellen van kind naar moeder dan andersom. En dat aantal neemt gedurende de zwangerschap toe. Veel cellen verdwijnen na de bevalling ook weer, maar sommige zijn blijvend. Al zijn ze in de minderheid: grofweg één foetale cel op duizend maternale cellen. Die cellen blijken zich vrijwel overal te bevinden: vooral in de longen, maar ook in milt, nieren en hart, toonden Leidse onderzoekers aan (Molecular Human Reproduction, 2015) en zelfs in het brein. Amerikaans onderzoek liet zien dat bij 63 procent van een groep wat oudere, overleden vrouwen nog mannelijk dna te vinden was in het brein (Plos One, 2012). ‘Niemand wordt naïef geboren, we zijn allemaal microchimeren’, schrijven Leidenaren (Chimerism, 2013), een term die verwijst naar het Griekse mythologische wezen Chimaera dat deels leeuw, deels geit en deels slang is, ofwel: een chimeer draagt genetisch materiaal van meerdere individuen.

 

Tolerantie
Het is onduidelijk hoe het kan dat al die cellen getolereerd worden. Mogelijk doordat – in het geval van een zwangerschap – de foetale cellen genetisch deels overeenkomen met die van de moeder. Of doordat de tolerantie en het immuunsysteem van zwangeren net wat anders is afgesteld. Volgens een studie in Nature Reviews Immunology (2017) zijn de foetale cellen geen toevallige souvenir van de zwangerschap, maar vergroten ze in zowel moeder als kind de genetische fitness. Duidelijk is dat de vermenging van cellen niet zonder gevolgen blijft.

 

Wondheling
Steeds meer onderzoeken wijzen op positieve effecten van foetale cellen voor de moeder. De foetale cellen spelen een rol in wondheling, in de aanleg van nieuwe bloedvaten en in de tijdelijke onderdrukking van reuma: tot wel vijftien jaar (Arthritis Rheumatology, 2010). Volgens sommige studies worden hoge niveaus van chimere cellen ook geassocieerd met verlaagde kans op alzheimer en sommige soorten kanker (Cancer Research, 2007 en 2008). Een Amerikaanse studie in Circulation Research (2012) laat zien hoe foetale cellen zich differentiëren naar hartcellen en zo het beschadigde moederhart repareren. In een Deense studie werden vrouwen die veel Y-chromosomen hadden, gemiddeld dertien jaar ouder dan de groep vrouwen zonder Y-chromosomen (Chimerism, 2012). En dan is er nog die studie naar een vrouw met hepatitis C die spontaan genezen was: haar lever bleek naderhand vol te zitten met cellen van haar zoon (American Association for the Study of Liver Disease, 2002).

 

Manipuleren
Ook na de bevalling lijken die foetale cellen de moeder te manipuleren, ten gunste van het kind. Foetale cellen zouden zich na de bevalling in het borstweefsel nestelen en daar de melkproductie verhogen, en naar de schildklier migreren en deze aanzetten tot hogere lichaamswarmte (BioEssays, 2015). Die achtergebleven cellen hebben ook op volgende kinderen effect. Ze krikken de moeders tolerantie voor lichaamsvreemde cellen op en maken daarmee de weg vrij voor volgende zwangerschappen (Nature Reviews Immunology, 2017).


Wildgroei
Maar dat heeft ook een keerzijde, stellen sommige onderzoeken: die verhoogde tolerantie zou ook de deur openzetten voor een wildgroei aan andere ongewenste cellen, en het lichaam kwetsbaarder maken voor auto-immuunziektes en kanker. Studies wijzen bijvoorbeeld op het bovengemiddeld veel voorkomen van Y-chromosomen bij vrouwen met de auto-immuunziekte MS (Chimerism, 2011) en zwangerschapsvergiftiging (Hypertension, 2013), op een verband tussen oplopende geboortevolgorde en het ontstaan van de auto-immuunziekte sclerodermie (Arthritis Care & Research, 2010), en grotere kans op schildklierafwijkingen en kanker (BioEssays, 2015). Helemaal eenduidig is dat echter niet. Een Deense studie toont aan dat aanwezigheid van mannelijk chimerisme in vrouwen sterk geassocieerd is met verlaagde kans op borstkanker, maar juist verhoogde kans op darmkanker (European Journal of Cancer, 2012). Daarentegen lijken chimere cellen bij beide vormen de kans op overleving daarentegen weer te vergroten, toont een follow-up aan (Chimerism, 2012).

 

‘Vrouwen met een auto-immuunziekte hebben een breder scala aan chimere cellen in vergelijking met gezonde vrouwen’

 

Het brede scala aan effecten duiden sommige onderzoekers vanuit evolutionair perspectief. Moeder en kind hebben een gedeeld belang bij gezamenlijke overleving, maar daarnaast elk een eigen agenda. Vanaf conceptie is er een evolutionaire wapenwedloop gaande tussen moeder en baby, waarbij de baby onbewust zoveel mogelijk voedsel, warmte en energie van de moeder steelt, en de moeder zichzelf moet beschermen om ook overeind te blijven voor ander of toekomstig nageslacht (BioEssays, 2015). Evolutionair bioloog David Haig speculeert zelfs dat chimere cellen van het kind in de moeder het interval tussen zwangerschappen verlengen (Evolution, Medicine and Public Health, 2014), wat gunstig zou zijn voor het reeds geboren kind. Ook is na de geboorte van een jongen de kans op terugkerende miskramen groter, mogelijk door een immuunreactie tegen manspecifieke antigenen opgebouwd in de eerste zwangerschap (Human Reproduction, 2010).

 

Impact
Dat is overigens niet de reden dat onderzoek naar chimerisme zich veelal focust op Y-chromosomen; mannen of zoons hebben naar verwachting niet meer impact op moeders dan dochters of zussen. De aanpak vereenvoudigt simpelweg het onderzoek: Y-chromosomen zijn gemakkelijk te onderscheiden van het genetisch materiaal van de moeder waarin Y-chromosomen ontbreken. Onderscheid tussen genetisch materiaal van moeder en chimere cellen van een dochter is aanzienlijk ingewikkelder. Maar onmogelijk is dat niet, vertelt patholoog Ingeborg Bajema van het Leids Universitair Medisch Centrum, die op basis van polymorfismes juist genetisch materiaal van moeders en dochters onderscheidt. ‘Daarmee onderzoeken we of chimere cellen terug te leiden zijn naar één persoon’, vertelt Bajema. ‘We zien dat auto-immuunziektes bovengemiddeld vaak voorkomen bij vrouwen. Mogelijk komt dat door een mismatch met chimere cellen van een zoon of dochter, of van miskramen. Wat opvallend is, is dat we tot nu toe alleen in vrouwen met een auto-immuunziekte meerdere bronnen van chimerisme zien: zij hebben een breder scala aan chimere cellen in vergelijking met gezonde vrouwen.’

 

Cascade
Of die chimere cellen daadwerkelijk de oorzaak zijn van auto-immuunziektes, is moeilijk vast te stellen, vertelt Bajema, maar de vermoedens zijn er wel. ‘De theorieën daarover waren er al in de jaren zestig. Het inspuiten van foetale cellen bij muizen leverde een soort graft-versushost-reactie op, zoals we ook zien bij transplantaties. Het idee is dat deze reactie tegen cellen die deels vreemd en deels identiek zijn, een cascade in gang zet, die resulteert in de aanval van eigen cellen’, vertelt Bajema. ‘Veel foetale cellen zijn innocent bystanders, die na de zwangerschap worden opgeruimd. Maar bij vrouwen met auto-immuunziektes worden de cellen niet opgeruimd en lijken ze niet zo onschuldig te zijn.’ Des te bijzonderder dat chimere cellen doorgaans getolereerd worden, door zowel moeder als kind. Die tolerantie is reden om chimerisme soms juist doelbewust in te zetten, vertelt Michael Eikmans van het Transplantatie Centrum van het Leids Universitair Medisch Centrum. ’Tijdens de zwangerschap nestelen zich cellen van moeder in het beenmerg van het kind. Dat leidt tot immuuntolerisatie. Dat is een interessant gegeven voor transplantaties.’

 

Chimerisme kan mogelijk ook gericht worden ingezet bij de aanpak van terugkerende tumorcellen bij leukemie

 

Via de eicel geeft een moeder HLA-factoren mee aan haar kind. Maar ook aan de HLA-genen die ze níet doorgeeft, wordt de foetus door chimerisme in de baarmoeder blootgesteld. Voor deze zogeheten Non-Inherited Maternal Antigens bouwt het kind tolerantie op (New England Journal of Medicine, 1998). ‘Als je bij transplantaties rekening houdt met de HLA-genen waarvoor iemand al tolerant is, dan worden organen beter geaccepteerd’, zegt Eikmans.

 

Risicovol
Dat kan zelfs reden zijn chimerisme kunstmatig op te wekken, vervolgt Eikmans. ‘Bij stamceltransplantaties rijpen beenmergcellen van de donor in de ontvanger uit tot witte en rode bloedcellen. Als ook de eigen bloedvormende cellen nog deels aanwezig zijn, ontstaat wat we noemen gemengd chimerisme; de patiënt maakt dan zowel donorbloedcellen als eigen bloedcellen aan. Daarbij treedt immuuntolerisatie op. De patiënt bouwt zo tolerantie op voor een toekomstige orgaantransplantatie van dezelfde donor’, vertelt Eikmans. ‘Het is risicovol en gedurfd. Maar zeker als je nog lang met een donororgaan moet doen, kan dit wel betekenen dat je de medicatie kan afbouwen die donorontvangers gewoonlijk levenslang moeten nemen om het immuunsysteem te onderdrukken.’

 

Chimerisme kan mogelijk ook gericht worden ingezet bij de aanpak van terugkerende tumorcellen bij leukemie. ‘In navelstrengbloed is vaak sprake van chimerisme. Als je slim rekening houdt met HLA-groepen en chimeer bloed implanteert, dan helpen de chimere cellen in de ontvanger de resterende kankercellen af te breken.’ Er zijn aanwijzingen dat na transplantatie met chimeer navelstrengbloed tumoren minder vaak terugkeren (PNAS, 2011).

 

Dat proces onderzoekt Eikmans momenteel ook in het lab. ‘Van navelstrengbloed proberen we cel voor cel te achterhalen wie wat doet, en welke cel de tumorcellen aanpakt. Tegenwoordig hebben we gelukkig ook de tools om die eigenschappen te kunnen achterhalen. Chimerisme is een veelbelovend onderzoeksgebied.’ Het neigt bijna naar sciencefiction, maar toch is chimerisme de realiteit. En ook al zijn de effecten van al die chimere cellen niet altijd positief, wetenschappers weten wel de kansen te benutten die daardoor van nature ontstaan. Mensen zijn geen geïsoleerde eilanden, maar ieder een heel ecosysteem op zich. En die wetenschap biedt talloze nieuwe mogelijkheden.


Kader: Mozaïcisme
Ook bij mozaïcisme bestaan de cellen in iemands lichaam uit verschillende genotypes. Toch is er een duidelijk verschil met chimerisme: de verschillende genotypes zijn bij mozaïcisme allemaal afkomstig uit één bevruchte eicel. Een veelvoorkomende oorzaak van mozaïcisme zijn chromosoomparen die niet op de juiste manier uiteen zijn gegaan, waardoor er cellen ontstaan met een chromosoom te veel en andere cellen met een chromosoom te weinig. Deze zogeheten nondisjunctie treedt op tijdens de mitose, of al in de gameten. Een bekend voorbeeld van mozaïcisme is het Klinefeltersyndroom: een vorm van trisomie waarbij alle cellen een extra chromosoom verwierven, maar een deel van deze cellen vroeg in de mitose het extra chromosoom weer verloor. Dat resulteert erin dat sommige cellen XY-chromosomen hebben en andere XXYchromosomen. Ook het Turnersyndroom kan een mozaïcisme zijn: in dat geval hebben niet alle, maar sommige cellen een X-chromosoom te weinig.